背景：
在过去的几十年里，癌症治疗的发展主要集中在单个癌症相关分子的精确靶向。尽管这类靶向治疗取得了很大的进展，但由于靶点的异质性或突变，其准确性仍不完全，最终会产生耐药性。然而，最近发展的细胞疗法，如嵌合抗原受体(CAR) T细胞，提供了一个革命性的机会，以重新制定针对癌症的策略。配备了合成回路的免疫细胞本质上是活的计算机，可以根据多种信号(包括肿瘤细胞固有信号和微环境信号)编程来识别肿瘤。此外，可以对细胞进行编程，以启动广泛但高度局部化的治疗反应，从而在保持高精度的同时限制逃逸的可能性。尽管这些新兴的智能细胞工程能力尚未在临床中完全实现，但我们认为，当与基因组数据的机器学习分析相结合时，它们将变得更加强大，可以指导设计最具有辨识力和可操作性的治疗识别程序。癌症分析和合成生物学的结合可能导致肿瘤识别的微妙范式，更类似于面部识别，有能力更有效地解决治疗癌症的复杂挑战。
简介：
2022年9月30日，来自美国加州大学旧金山分校细胞设计研究所的Wendell A. Lim教授课题组在Nat Rev Cancer（IF: 69.8）杂志上发表题为“Rethinking cancer targeting strategies in the era of smart cell therapeutics”的文章[1]。
主要结果：
人脸识别算法。
人脸识别，以及其他计算机视觉任务，在我们的日常生活中扮演着越来越重要的角色。在这里，我们认为面部识别提供了一个新的更新的类比，与我们目前对癌症识别的认识非常不同。此外，工程细胞疗法是独特的准备利用这种新方法。
为癌症识别提供概念框架的面部识别算法的主要特征描述如下。
多方面的模式识别。面部识别不是专注于任何一个突出的特征，而是利用多个特征及其关系。识别是识别数据信息模式的算法的结果。通过类比，癌症靶向，原则上可以通过识别肿瘤中存在的分子特征模式，而不是任何单个分子来显著提高。理想情况下，模式识别可以包含肿瘤中存在的关键抗原集，以及其他微环境信号。
最大化来自相关人群的辨别。有效的面部识别算法也使用机器学习训练，以识别特定的特征或档案，使个人脱颖而出相对于已知的控制人口数据库。通过类似的方法，针对癌症的策略可以在癌症和正常组织数据库上进行训练和评估，以确定那些能最好地将肿瘤与相关正常组织区分开来的模式。
稳定的可变性。如果因为视角、光线或面部表情的变化而无法识别目标个体，那么面部识别算法将是无用的。因此，算法必须设计得对这些常见类型的变异具有稳定性。出于同样的原因，理想的癌症靶向方法应该考虑到肿瘤变异和逃逸的最可能机制，以便设计出足够宽的治疗网来捕捉这种变异。细胞疗法不同于小分子疗法，它可以将疾病感知和治疗行动的执行分解为不同的步骤。
图1：面部识别作为更智能肿瘤识别的灵感
提高精确度。
为了实现对癌症的更全面的识别方案，必须创造出能够结合多个数据点的更新的、更复杂的治疗方法。偶然的是，合成生物学、蛋白质设计和细胞工程等领域最近开发出了新的更智能的治疗平台，可以用来识别肿瘤微环境和癌细胞的组合特征。
多抗原识别程序的细胞疗法。工程细胞疗法，即在过继转移到患者体内之前对免疫细胞进行基因改造，最近随着美国食品和药物管理局(FDA)批准CD19靶向和B细胞成熟抗原(BCMA)靶向CAR-T细胞已经成熟。CARs是一种合成受体，它结合了T细胞受体的细胞毒性活性和单克隆抗体的靶向能力，可以识别特定的肿瘤相关细胞表面抗原。
具有多抗原识别活性的蛋白质疗法。与第一代CAR-T细胞类似，最初的单克隆抗体疗法仅针对单一抗原。尽管缺乏细胞疗法的信息处理潜力，蛋白质工程的进步已经允许在某种程度上更复杂的控制机制。其中包括具有靶向选择性的双特异性或三特异性抗体，这些抗体已显示出良好的疗效和降低毒性的临床前景。可选的抗体工程策略包括通过酶控抗体控制抗体结合域。
图2：CAR-T细胞中工程多抗原识别回路的新能力
工程平衡识别。
尽管在设计具有更高特异性的治疗细胞方面取得了很大进展，但这些细胞仍面临着内在的困境，即如何保持足够的灵活性，以克服通过突变或靶向抗原表达减少而导致的肿瘤逃逸。随着单细胞分辨率对肿瘤分析的提高，很明显肿瘤并不是一个均匀的组织。靶抗原表达的这种异质性是小分子激酶抑制剂、单克隆抗体和CAR-T细胞疗法耐药的主要驱动因素。下面我们将介绍一些创新的方法，这些方法可以设计智能细胞回路来平衡特异性和对变异的稳定性，在这个领域中，基于细胞的治疗有潜力大大超过其他治疗平台。
开发更灵活的OR门CAR-T细胞。在蛋白质和细胞设计方面已经取得了一些进展，以帮助克服靶抗原的异质性，并创建具有更灵活和/或更广泛识别策略的治疗方法。其中最直接的是OR门的实施，在OR门中，治疗能够触发针对两种或两种以上目标抗原的细胞毒性反应。在蛋白质工程的水平上，多特异性单克隆抗体的发展有了爆发性的增长。尽管大多数这些分子被设计为免疫细胞参与物(触发T细胞介导的或自然杀手细胞介导的杀伤)，组合或门检测机制已经被开发出来，例如，靶向人类表皮生长因子受体2 (HER2; 也被称为ERBB2)或HER3。
两步启动和杀死策略。尽管OR门控系统已被证明是克服抗原异质性的工具，但它们都以提高敏感性的名义牺牲了特异性。例如，如果一个OR门涉及两个不同的靶抗原，那么潜在的脱靶交叉反应将是两个单独抗原的总和。简而言之，在许多情况下，仅OR门就会极大地增加潜在的毒性。幸运的是，在识别方面正在出现创新的新概念，它们以多种方式利用工程疗法独特的信息处理能力。一种普遍出现的解决方案是设计治疗方案，将其行动分为两个独立的可调步骤，第一个步骤可以专注于最大化识别的特异性，而第二个步骤可以专注于杀死的完整性。
图3：计算分析肿瘤分析数据，以确定最佳肿瘤与正常组织区分回路
前进的道路。
这里总结的结果和概念表明，智能细胞疗法有望实现癌症精确识别的革命性新水平。关于如何有策略地设计细胞回路，以高特异性识别特定的癌症类型，但又有足够的完整性避免逃逸，已经出现了一般原则。令人兴奋的是，一些使用这些方法的疗法正在进入临床试验阶段，在临床试验中，它们的优点和缺点可以通过经验进行评估。尽管如此，即使在这一点上，仍然存在许多挑战，我们可以确定该领域的需求，使多靶向治疗的设计更可靠和可预测。
肿瘤和正常谱数据库的改进。尽管可以用于描述肿瘤和正常组织抗原表达的数据集已经有了实质性的改进，但仍需要更多的数据来帮助指导设计决策。可能最迫切的需要是对正常组织基因表达的额外分析。总的来说，与肿瘤分析相比，正常组织的数据量存在显著差距，特别是准确反映相关患者群体的正常组织。这些正常组织数据对于部署机器学习方法优化肿瘤与正常组织的区分至关重要。
组织定位特征。指导肿瘤与正常组织的多抗原区分的概念也可应用于人体内特定器官或组织的识别。在癌症的治疗中，这可以用于限制CAR-T细胞在局部区域疾病中受影响器官的活性，例如在治疗胶质母细胞瘤时的大脑。或者，它可以应用于关闭特定组织间室中的CAR-T细胞，在这些组织间室中，脱靶CAR-T细胞毒性是最成问题的，例如，在治疗HER2+恶性肿瘤时的肺。
改进的细胞门控设计。目前可用在免疫细胞工程中的逻辑门技术，基本上只经过了10年的工作，就非常强大。然而，仍有几个细胞工程障碍需要克服。健壮的NOT门控对于CAR-T细胞来说是一项特别具有挑战性的设计，因为CAR激活驱动增殖选择绕过CAR抑制的“作弊者”。
扩大我们对原代细胞进行基因改造的工具。虽然设计组合检测程序的通用工具箱，特别是工程免疫细胞，已经基本布局，但在临床可操作的设计中实施仍然是一个关键障碍。总的来说，我们理性设计疗法的能力已经远远超过了我们在原代免疫细胞中改变这些基因的能力。
图4：使用微妙的组合识别回路精确导航和稳健性逃脱
结论和展望：
肿瘤和正常组织的无偏倚分析的进展，加上蛋白质和细胞工程的进展，为癌症识别的新范式铺平了道路。在表达谱的机器学习分析的辅助下，工程疗法可以被设计成有选择性地针对最能识别肿瘤的抗原的精确组合。通过使用合成回路将CAR-T细胞杀伤定位到特定区域，这种增强的特异性不一定以失去敏感性为代价。我们相信，从一个全面的多层面项目的角度考虑癌症识别将是解决恶性肿瘤带来的许多治疗挑战的关键。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41568-022-00505-x
转自：“生物医学科研之家”微信公众号
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