中华生物医学工程杂志, 2022,28(4) 王心旺.
本讲概述基于疗效评价的随机对照试验的学术定义、设计要点、主要内容、报告范式和经典研究案例。
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随机对照试验的学术定义
随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）是采用随机分配的方法，将符合条件的研究主体分配到试验组和对照组，然后进行相应的干预措施，并控制条件和环境一致，进行研究和观测试验效应，用客观的效应指标对试验结果进行科学的测量和评价[]。
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随机对照试验的设计要点
随机对照试验需要遵循如下设计要点，见图1。
图1RCT设计模式图
2.1 研究目的与设计原则
RCT研究一般是在新药或新的医疗措施上市前进行的疗效研究，其通过随机化、盲法、对照原则验证该新药或医疗措施是否能达到预期效果，以此来协助其获得在某一国家或地区的上市许可。RCT用于临床疗效研究时大致有以下两种情况：（1）用于新疗法与标准疗法的比较。应用的前提是目前尚不能肯定新疗法的疗效比旧疗法好，列入对照组的患者也受到治疗，此时，通常要包括较长时间的随访期；（2）用于暂且不予治疗也不影响愈后的疾病。即治疗与否得失相当的疾病。这种情况，通常是将研究对象随机分为两组后，对照组暂且不予治疗，即采用空白对照。对于这类疾病，一定是目前尚未发现或不能肯定存在一种有一定疗效的治疗方法，采用新的疗法患者可能受益，也可能有一定的危险，而不予治疗，自行缓解的可能性很小，多数或早或晚预后不良。
RCT并不适用于所有的临床疗效研究。例如，创伤性较大的外科手术。有些疗法虽然未经RCT证实，但长期的临床实践经验已经肯定了其疗效，如阑尾炎、肠套叠的手术治疗，青霉素治疗细菌性肺炎等。此外，某些罕见病的疗效也难以采用RCT方案，因为病例来源有限，不能积累足够数量的患者。某些致死性的急性疾病患者也不宜进行RCT研究。
RCT研究因采用随机化、盲法和对照原则，极大程度地避免了试验实施过程中可能出现的偏倚，从而成为临床研究中评价因果效应的"金标准"[]。随机化原则是RCT研究最基本的原则，即通过随机化方法将研究人群以平等的机会分配到观察组和对照组，并接受相应的干预措施，通过这一原则可极大程度地消除组间及组内差异、平衡各种混杂因素并消除选择偏倚，提高统计学检验的有效性；盲法原则是指研究者和受试人群均不知晓分组结果，从最大程度上消除试验参与者对于观察组和对照组可能出现的测量偏倚和实施偏倚；对照原则是指通过设置对照组来评价干预措施的有效性，通过对照原则来消除各种非试验因素（如时间因素等）引起的因果效应[]。
2.2 研究对象与样本量估算
RCT的研究对象通常采用多中心研究方式来完成受试者的招募，同时能够保证受试者的覆盖面，避免单一研究单位可能存在的局限性。由于受经费、资源和时间等多方面限制，RCT研究样本量较小，通常会采用由统计学公式估算出的最小样本量；同时，为了保证研究质量，RCT研究通常会设定较为严格的纳入与排除标准，比如研究人群的年龄、病情严重程度、合并的慢性疾病等，以尽可能地提高研究人群的同质性。
样本量估算是指为满足统计的准确性和可靠性（Ⅰ类错误的控制和检验效能的保证）计算出所需的最小样本量，是临床研究设计中一个极为重要的环节，直接关系到研究结论的可靠性、可重复性及研究效率的高低。临床研究中，样本量的估算要根据研究目的、设计方法、假设检验类型、主要评价指标等，选择合理的统计学公式进行计算。样本量过小则统计效能不高，样本量过大会造成资源浪费[]。随机对照试验方案的样本量推算需要通过文献查新或预试验事先确定对照组与病例组某因素的暴露概率（p0、p1）或平均数与标准差（μ1，μ2，σ），预先设定检验水准（一般确定为双侧检验水准0.05）和统计功效（一般设定统计功效为80%或90%），然后代入公式进行推算。结局变量为分类变量时：
式中p0、p1分别表示对照组与病例组某因素的暴露概率。q0=1-p0、q1=1-p1、
=（p0+p1）/2、
=1-
。Zα与Zβ分别为对应于α和β的标准正态界值。Z0.05=1.64，Z0.20=0.84。
结局变量为连续变量，对于两独立样本，经文献查新确定两组治疗效果的平均数与标准差估计记为μ1，μ2，σ，双侧检验水准为5%时，当统计功效为80%时，C=7.9；统计功效为90%时，C=10.5。每组样本量可代入以下公式推算：
结局变量为连续变量，对于配对样本，双侧检验水准为5%时，当统计功效为80%时，C=7.9；统计功效为90%时，C=10.5。样本量可代入以下公式推算：
2.3 随机分组与干预措施
在具体的RCT研究实施过程中，研究者根据具体情况可采用完全随机分配的方法，也可将相近的受试对象配成对子或区组，然后，随机分入各组。有时还可以先按对疾病预后有重要影响的因素（如病型、病情、病程、年龄等），将研究对象进行分层，然后再进行随机分组。
由于RCT研究的目的是验证新药或新的医疗措施的有效性和安全性，因此RCT研究的对照组的干预措施通常为空白对照，少量为阳性对照，且RCT研究需要严格控制联合用药、用药剂量、患者依从性等内容。
2.4 随机对照试验试验的结果变量可分为计数资料、计量资料以及等级资料。
计数资料的比较分析，通常转化为率。如果是两组间率的比较，则采用四格表χ2检验或四格表χ2检验的校正公式；如果是多组间率的比较，则要采用行×列表资料χ2检验；若要进一步分析每组间的差别，还要把行×列表进行分割，使之成为非独立的四格表，再进行两两比较的χ2检验。
计量资料的比较常用两组间均数比较的t检验；多组间均数比较常用方差分析及q检验。当然，如果资料不呈正态分布或方差不齐时，也可用秩和检验等非参数检验法。等级资料的分析可采用Ridit分析及秩和检验。
如果疗效的发生与某种因素有关，如疗效与药物的剂量、疗效与疗程的长短，疗效与患者年龄的大小等有关，对这情况作分析时，可采用线性相关与线性回归分析。
如果疗效与多种因素有关，如患者的病情、病程、药物的剂量、疗程、有无合并症等，可作Logistic回归、COX回归等多因素分析。
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随机对照试验方案的主要内容
随机对照试验方案是一份用于注册和具体实施的可执行文件。它的主要内容包括以下几个方面：（1）研究背景和主要目的；（2）病人入选和排除标准；（3）随机化方案；（4）盲法应用与干预实施的具体流程；（5）主要分析指标和次要分析指标；（6）样本量推算；（7）统计分析计划；（8）CRF表和数据收集方法；（9）其他：方案违反的处理、脱落病人的处理等。
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随机对照试验研究报告的范式
为了规范研究流程、提高研究质量，自20世纪90年代中期由国际多领域方法学专家组拟定，并于2010年更新修订以后一直沿用至今的CONSORT声明[]，对RCT研究报告的范式以声明的形式进行了公布。CONSORT声明条目有25条，由题目和摘要、引言、方法、结果、讨论、其他信息等六部分组成。CONSORT2010对照检查清单（Checklist）见表1。
表1CONSORT2010对照检查清单（Checklist）
为了规范研究流程、提高研究质量，自20世纪90年代中期由国际多领域方法学专家组拟定，并于2010年更新修订以后一直沿用至今的CONSORT声明[]，对RCT研究报告的范式以声明的形式进行了公布。CONSORT声明条目有25条，由题目和摘要、引言、方法、结果、讨论、其他信息等六部分组成。CONSORT2010对照检查清单（Checklist）见表1。
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随机对照试验的经典案例
世界上第一篇应用RCT的论文是1948年发表在英国医学杂志的一篇名为"链霉素治疗肺结核的随机对照试验"论文，论文作者是英国著名的生物统计学家Bradford Hill。这篇论文首次将严密的数理统计理论应用于临床医学的科研设计，确立了设立对照、随机分组、分组隐匿、盲法等随机对照试验的基本原则[]，并成功地探讨了链霉素对肺结核的疗效。从这以后，RCT开始逐渐被临床医生所接受，它作为一种评价疗效的可靠设计方法，在英美等国家被广泛接受和采用，成为临床疗效研究的金标准。
在中国医学界影响较大的随机对照试验研究，是由钟南山院士牵头、由广州呼吸疾病研究所等国内22所医院共同协作完成，于2008年6月在英国《柳叶刀》杂志发表并荣获年度优秀论文奖（为中国学者首次获奖）的题为"羧甲司坦对慢性阻塞性肺疾病急性发作的作用（PEACE研究）：一项随机安慰剂对照研究"[]。这项RCT研究的设计要点如下：为了评估具有抗炎抗氧化作用的粘液溶解药羧甲司坦是否可以降低慢性阻塞性肺疾病患者的年急性发作率，作者采用随机、双盲、安慰剂对照平行研究，全国22家研究中心共计709例患者参与，354例患者被分到羧甲司坦组，355例患者被分到安慰剂组。分别给予每日1500 mg羧甲司坦或者安慰剂，时间持续一年。收集的结局变量为患者在过去一年中慢性阻塞性肺疾病急性发作率。预先确定的统计分析方法包括：定性的基础特征和实验结果的测定以均数或组内百分比表示；慢性阻塞性肺疾病急性发作率采用负二项回归模型分析，包括治疗和协变量（慢性阻塞性肺疾病分级、吸烟情况以及伴随使用的药物）之间的相互作用关系；如果相互作用不显著，则采用协变量调整后的负二项回归模型对治疗效果进行评估；计算羧甲司坦组和安慰剂组的相对危险度以及95%置信区间（95%CI）；采用Log-rank检验来比较两组急性发作率的不同；SGRQ积分（总分分值、症状部分、活动部分、影响部分的积分）和吸入支气管扩张剂后的FEV1.0较基础情况的变化用Wilcoxon’s秩和检验进行分析；卡方检验或Fisher’s精确概率检验用于比较组间百分比的不同。安全性采用安全性分析评价。所有假设检验均为双侧检验，P<0.05为有统计学意义的检验标准。分析过程中不会临时制定统计分析方法，所有统计分析均由检验合格的软件包进行（SAS9.1版）。这项研究已在日本临床研究注册处注册登记。分析结果表明：羧甲司坦组每名患者每年急性发作次数比安慰剂组下降24.5%；同时，羧甲司坦组每名患者每年减少慢阻肺常规治疗费用达85%，每人每年可节约治疗费用3670元，平均每患者的急性发作治疗费用可节约2480元。该项研究表明，羧甲司坦能以低廉的成本减少慢阻肺的发作，改善患者生活质量。
临床诊疗过程中，药物治疗的有效性和安全性相关的公共卫生保健决策需要真实的证据作为基础，随机对照试验被普遍认为是最有力的证据来源[]。设计良好的随机对照试验通常被认为是评估治疗效果的金标准，与基于纵向数据库（如医疗索赔数据库和电子健康数据（electronic health record，EHR）来进行药物的安全性和有效性研究[]相比，随机对照试验可以通过随机化分组控制已测量和未测量的混杂以进行更有力的因果推断。
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