JCI | 清华大学胡泽平团队发现靶向乙酰胆碱信号可调节EGFR突变肺癌的持续耐药，并阻止肿瘤复发

尽管一线表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI) 治疗对EGFR突变型非小细胞肺癌(NSCLC)有效，但现在已经了解到耐药持久性持久性肿瘤细胞(DTP)从最初的治疗中逃逸最终会导致耐药性。

2022年10月17日，清华大学胡泽平团队在 Journal of Clinical Investigation（IF=19）在线发表题为“Targeting acetylcholine signaling modulates persistent drug tolerance in EGFR-mutant lung cancer and impedes tumor relapse ”的研究论文，该研究表明靶向乙酰胆碱信号可调节EGFR突变肺癌的持续耐药，并阻止肿瘤复发。该研究通过代谢组学和转录组学的整合，作者发现神经递质乙酰胆碱(ACh)在DTP细胞中特异性积累，证明EGFR-TKI处理通过YAP的介导，提高了ACh生物合成过程中速率限制酶乙酰胆碱转移酶(ChAT)的表达。乙酰胆碱生物合成或乙酰胆碱信号通路的遗传和药理调控可预测地调节体内外DTP的形成程度。

引人注目的是，FDA批准的药物darifenin靶向ACh/M3R信号可以延缓肿瘤在体内的复发。机制上，M3R激活WNT信号，从而上调乙酰胆碱代谢介导的耐药。重要的是，NSCLC患者的ACh代谢异常在预测EGFR-TKI有效率和无进展生存期方面具有潜在作用。因此，该研究确定了一种新的治疗策略-靶向ACh-M3R-WNT轴-控制EGFR TKI耐药治疗NSCLC。

激活表皮生长因子受体(EGFR)突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者明显受益于EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs) 治疗。然而，与其他靶向疗法一样，EGFR-TKIs会导致获得性耐药，最终肿瘤复发会损害患者的总体生存期，因此迫切需要开发新的策略来避免耐药。尽管许多研究都集中在耐药的遗传机制上，但新出现的证据表明残余耐药持久性癌细胞(DTP)的重要性。

DTP癌细胞通过多种多样的、可逆的和非突变的机制(如转录、表观遗传和代谢重编程)在最初的靶向治疗中存活。最近的研究表明，胚胎有一种类似滞育的适应性，使癌症治疗能够持续。DTP细胞是微小残留病变(MRD)现象的基础，构成了一个慢循环细胞库，在长期药物治疗后可导致不可逆的获得性耐药性，最终导致癌症复发。因此，靶向DTP细胞可能是一种有前途的策略，以阻止耐药性和延长治疗反应。

代谢重编程最近被报道有助于药物疗效和癌症治疗中的获得性耐药，因此靶向调控异常的代谢途径，如蛋氨酸代谢和脂质代谢，成为开发新疗法的一种有吸引力的策略。许多报告治疗诱导的药物耐受状态是短暂的（并且药物敏感性在治疗戒断时可逆）这一事实清楚地表明表观遗传或代谢重编程的作用。越来越多的证据强调了表观遗传重编程对药物耐受性的功能影响，包括组蛋白甲基化的失调。与探索表观遗传机制的广泛研究相比，与耐药性相关的代谢重编程的系统研究很少。

机理模式图（图源自 Journal of Clinical Investigation ）

先前的研究揭示了神经递质信号在癌症起始、进展和转移中的作用。一段时间以来，人们已经认识到神经递质可以由自主神经系统外的细胞释放，例如癌细胞和免疫细胞，已知神经递质通过目标细胞上的受体以自分泌或旁分泌的方式发出信号。值得注意的是，靶向神经递质受体的小分子已显示出治疗癌症的临床潜力。然而，几乎没有证据表明神经递质信号与耐药性之间的联系。

在本研究中，初步检测到DTP 细胞中神经递质乙酰胆碱(ACh)水平升高。将这些见解扩展到体外工作之外，该研究采用EGFR-TKI退化小鼠模型，也发现了ACh的积累。为了合理解释在细胞系和小鼠中检测到的乙酰胆碱水平的升高，该研究确定了EGFR-TKI 通过YAP介导引起ACh生物合成酶 乙酰胆碱转移酶(ChAT) 的表达上调。基因调控和药理抑制ACh 代谢和信号转导可减少体外和体内DTP的形成。

该研究证实ACh介导的耐药部分是通过依赖于M3R的WNT信号，构成ACh-M3R-WNT轴。重要的是，NSCLC患者的血浆ACh水平和肿瘤ChAT表达与EGFR-TKI治疗反应和无进展生存期相关。在治疗方面，使用FDA批准的药物darifenin，将EGFR-TKI与ACh/M3R信号抑制联合使用，可以抑制小鼠的肿瘤复发，证明了一种前瞻性的联合治疗策略，可以控制耐药的出现。

原文链接：

https://www.jci.org/articles/view/160152#version_history

转自：“iNature”微信公众号

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