Biomaterials | 再取进展！西安交通大学陈鑫/张彦民开发新的纳米材料，增强对肿瘤微环境的控制，用于恶性肿瘤的协同治疗

肿瘤微环境(Tumor microenvironments, TME)在肿瘤组织的生长和转移中起着至关重要的作用，通过TME的调控为恶性肿瘤的治疗提供了一种很有前途的途径。然而，制定适当的策略来有效控制TME仍然是一个挑战。

2022年10月14日，西安交通大学陈鑫及张彦民共同通讯在Biomaterials（IF=15）在线发表题为“Enhanced manipulation of tumor microenvironments by nanomotor for synergistic therapy of malignant tumor”的研究论文，该研究开发了一种纳米电机增强对肿瘤微环境的控制，用于恶性肿瘤的协同治疗。该研究制备了一个Ce6@A T-PEG-MSN-Pt (CAPMP)纳米电机，它可以在肿瘤组织中自发移动，同时对各种肿瘤微环境(包括铜水平、缺氧、局部温度和活性氧(ROS))进行增强操作，从而实现有效的肿瘤治疗。CAPMP纳米电机由铂-介孔二氧化硅芯组成，表面有酰基硫脲基团(铜螯合物)共轭聚乙二醇，孔中有氯化e6(光敏剂)。

在治疗过程中，CAPMP上的酰基硫脲基团会捕获肿瘤组织和肿瘤细胞中过表达的铜，导致肿瘤严重缺铜。氯化e6通过光动力学过程负责肿瘤中ROS (1O2)的生成，660 nm的照射可触发ROS (1O2)的生成。CAPMP的铂层既是光热剂，又是O2产生剂。在808 nm的照射下迅速提高局部温度，同时通过催化反应将肿瘤组织中过表达的H2O2转化为O2。O2的产生不仅驱动CAPMP持续运动，提高其捕获铜的效率，而且逆转了肿瘤组织大面积深部的缺氧环境，进一步促进了CAPMP的产1O2性能。体外和体内实验均表明，局部温度的升高和1O2浓度的提高对肿瘤组织有明显的损伤作用，有利于原发肿瘤的消除，而缺铜和缺氧逆转进一步阻碍肿瘤细胞的迁移抑制转移，是治疗恶性肿瘤的有效策略。

另外，2022年2月15日，西安交通大学陈鑫和张彦民共同通讯在Advanced Materials（IF=32）杂志上发表了题为“Intelligent Gold Nanoparticle swith Oncogenic MicroRNA-dependent Activities to Manipulate Tumorigenic Environments for Synergistic Tumor Therapy” 的研究论文，为了应对这一挑战，该研究制备了以金纳米粒子为核心，以反义寡核苷酸为外壳的球形核酸。与寡核苷酸外壳交联的是阿霉素偶联的DNA序列(DNA-DOX)。寡核苷酸外壳的设计目的是捕获过表达的miR-21/miR-155，并在肿瘤蓄积后抑制这些致癌miRNAs在肿瘤细胞中的表达，以操纵遗传环境进行准确的基因治疗。这一过程进一步诱导了这些SNAs的聚集，不仅产生了光热剂，实现了原位按需光热治疗，而且扩大了SNAs的尺寸，提高了SNAs在肿瘤中的滞留时间，用于持续治疗。相关miRNAs的捕获同时触发DNA-DOX从SNAs的细胞内释放，以提供肿瘤特异性化疗。总之，该研究结果表明，该联合治疗策略具有良好的抑瘤效果和较高的荷瘤小鼠存活率，有望成为一种有效的肿瘤治疗方法（点击阅读）。

恶性肿瘤因其高发病率和高死亡率，是严重威胁人类健康的疾病之一。虽然手术、放疗、化疗等多种策略已经发展并取得了一定的治疗效果，但这些传统方法的组织损伤和意想不到的副作用仍然限制了其临床应用。

针对上述问题，基于各种光响应纳米材料的光热和光动力等新方法因其可控性高、副作用小、疗效好而被引入到肿瘤治疗中。这些策略能够通过提高局部温度和提高肿瘤组织活性氧(ROS)浓度来控制肿瘤微环境(TME)，从而损伤肿瘤细胞，为肿瘤治疗提供了一种很有前途的途径。虽然光热疗法和光动力疗法为原发肿瘤的有效和准确治疗打开了一扇窗，但治疗过程中肿瘤的转移仍然是一个难题，这是导致患者死亡的最重要原因。因此，治疗恶性肿瘤需要能够控制ROS和温度，同时防止肿瘤转移的新型材料。

近年来有研究发现，肿瘤体内异常高的铜和缺氧环境在肿瘤转移中起着至关重要的作用，其中过量的铜刺激了肿瘤细胞的增殖和迁移等各种转移相关进展，而缺氧则触发了肿瘤细胞的侵袭和内侵。因此，同时调控肿瘤内铜浓度、低氧环境、ROS水平和局部温度是消除原发肿瘤和抑制肿瘤转移的理想途径。尽管基于各种铜掺杂纳米材料的铜中毒也是操纵肿瘤细胞内铜的有效策略，并对肿瘤组织有显著的抑制作用，但铜中毒过量的铜可能会损伤周围的健康组织，因为铜中毒要求一定的铜量至少超过肿瘤细胞的承受能力，且肿瘤细胞中的天然铜杠杆远高于正常细胞。因此，铜缺乏抑制肿瘤将是一种更安全的有效肿瘤治疗方法。

虽然已经开发了各种铜消除剂和氧生成剂(如血红蛋白、过氧化钙和二氧化锰)来实现抗转移，但具有最佳协同效果的一体化设备仍然是一个挑战。此外，铜的清除和缺氧缓解的性能高度依赖于铜消除剂和氧生产者的分布，以及铜和铜消除剂之间的碰撞，这些都是由当前方法中的自由扩散驱动的。这种微弱的运动限制了它们的治疗范围、深度和效率，导致抑制肿瘤转移的能力不足。

Ce6@A TPEG-MSN-Pt (CAPMP)纳米电机的合成及治疗机理示意图（图源自Biomaterials ）

为实现对肿瘤内铜浓度、缺氧环境、ROS水平和局部温度的同时高效调控，制备了负载氯化e6(光敏剂Ce6)的酰基硫脲(AT，铜螯合剂)和聚乙二醇共同修饰的janus铂-介孔二氧化硅纳米颗粒(MSN-Pt，光热剂，O2产生器和纳米电机)(Ce6@A T-PEG-MSN-Pt，简称CAPMP)，有助于实现原发肿瘤的综合消除和转移抑制，从而更好地治疗肿瘤。瘤内注射后，CAPMP纳米电机首先将肿瘤组织/细胞中丰富的H2O2 由于铂的催化作用转化为O2，不仅驱动CAPMP穿透肿瘤组织/细胞，而且有效缓解了肿瘤组织大范围深部的缺氧微环境。

在CAPMP的持续运动过程中，酰基硫脲和铜之间的螯合也不断发生，增强铜掠夺。由此产生的肿瘤富氧和缺铜会抑制肿瘤细胞的迁移，从而抑制肿瘤的转移。CAPMP分布广泛，有效地将氯蛋白e6和铂运送到肿瘤深部。由于氯化e6和铂层具有良好的光动力性能，以及铂诱导富氧微环境对光动力过程的促进作用，分布的氯离子e6和铂在660 nm和808 nm照射下会显著提高整个肿瘤的ROS (1O2)水平和温度，有望完全损伤原发肿瘤。

原文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0142961222004938

转自：“iNature”微信公众号

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