Mol Cancer（IF=41）| 郑州大学董子钢等团队发现木香烯内酯可克服肺癌中的奥西替尼耐药

EGFR-TKI靶向治疗是EGFR激活突变肺癌患者最有效的治疗方法之一。然而，抑制反应容易因耐药而减弱，这主要是由于旁路激活或下游激活。

2022年10月6日，郑州大学董子钢及Mee-Hyun Lee共同通讯在Molecular Cancer（IF=41）在线发表题为“Costunolide is a dual inhibitor of MEK1 and AKT1/2 that overcomes osimertinib resistance in lung cancer”的研究论文，该研究表明木香烯内酯是一种MEK1和AKT1/2的双重抑制剂，可克服肺癌中的奥西替尼耐药。该研究通过体外逐步剂量递增建立了奥西替尼耐药细胞，并通过体内持续治疗建立了奥西替尼耐药患者来源的异种移植模型。磷酸化蛋白质组学发现，与亲本细胞相比，MEK1和AKT1/2在耐药细胞中异常激活。同样，奥西替尼的EGFR抑制诱导MEK1和AKT1/2的活化，这削弱了奥西替尼在NSCLC细胞中的敏感性。因此，本研究旨在鉴定一种新型抑制剂，该抑制剂可以通过双重靶向MEK1和AKT1/2来抑制耐药细胞生长。

基于计算筛选，该研究发现木香烯内酯（costunolide）可以与MEK1和AKT1/2相互作用。使用体外激酶测定的进一步探索证实，木香烯内酯抑制了MEK1和AKT1/2的激酶活性，从而抑制了下游ERK-RSK2和GSK3β信号转导并显著诱导细胞凋亡。值得注意的是，奥西替尼和木香烯内酯的组合对奥西替尼耐药细胞系和PDX模型中的肿瘤生长显示出协同作用或加性抑制作用。总之，该研究强调了奥西替尼耐药患者通过木香烯内酯靶向MEK1和AKT1/2的潜在治疗策略。

根据2020年全球癌症统计数据，肺癌是第二大最常被诊断的癌症(占总病例的11.4%)，是癌症相关死亡的主要原因(占癌症死亡总数的18%)。目前肺癌的治疗方案包括手术、化疗、免疫治疗和靶向治疗。尽管治疗方案不断改进，但5年生存率仍低于20%。因此，需要进一步研究以优化治疗策略。

在不同的治疗方案中，靶向治疗显示出显著的优势，副作用更低，针对性更强，对患者更方便。表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR)靶向治疗是EGFR突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者应用最广泛的治疗方法之一，客观有效率超过60%。奥西替尼是第三代EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，已被FDA批准为EGFR获得性突变(T790M) NSCLC患者的二线治疗药物，EGFR激活突变(L858R或外显子19缺失)NSCLC患者的一线治疗药物，并作为中国国家药品监督管理局批准的术后辅助治疗药物。然而，耐药性是一个不可避免的问题。

由于肿瘤的异质性，不同人群的耐药机制不同，主要由获得性EGFR突变、旁路信号分子激活或四倍化或表型转化引起。旁路激活，如Erb-B2受体酪氨酸激酶2 (HER2)的激活可异常激活丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)或蛋白-丝氨酸-苏氨酸激酶-糖原合成酶激酶3β (AKT-GSK3β)通路，导致细胞增殖增加和耐药。目前，EGFR-TKI联合其他药物是管理耐药的常用方案。

MEK1和AKT1/2驱动对奥西替尼的耐药性（图源自Molecular Cancer ）

为了进一步探索克服奥西替尼耐药的策略，该研究通过逐步增加剂量的方法建立了奥西替尼耐药细胞，并进行磷酸化蛋白质组学分析，以识别耐药细胞中的异常激活途径。在该研究中发现有丝裂原激活蛋白激酶1 (MEK1)和AKT1/2在耐药细胞中异常激活。MEK1和AKT1/2的下调抑制了对奥希替尼耐药细胞的生长，并部分恢复了对奥希替尼的敏感性。

此外，该研究发现木香烃内酯作为MEK1和AKT1/2的双重抑制剂，在对奥西替尼耐药的细胞池中显著诱导细胞凋亡。木香烃内酯联合奥西替尼对奥西替尼耐药细胞和耐药患者源性异种移植瘤(PDX)模型具有协同或相加抑制作用。总之，这些数据表明木香烯内酯可能被认为是一种有前途的策略，用于MEK1和AKT1/2激活的奥西替尼耐药患者。

原文链接：

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-022-01662-1

转自：“iNature”微信公众号

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