Cell | 疼痛竟能保护肠道！发现痛觉神经元对炎症性肠病发挥保护作用的机制

疼痛是一种进化上保守的感觉和情感反应，可以作为早期预警信号，保护身体免受组织损伤或伤害。然而，慢性疼痛产生的痛苦会严重影响患者的生活质量，这些患者被诊断为慢性炎症性疾病，包括类风湿性关节炎、多发性硬化症和炎症性肠病 (inflammatory bowel diseases, IBDs)，据估计，每年治疗慢性疼痛的费用超过6000亿美元。

IBD是一组慢性炎症性疾病，其特征是整个或部分胃肠道持续炎症。腹痛是IBD的常见症状，被认为是由不同的机制引起的，包括肠道膨胀、肠道炎症和微生物失调。神经上皮串扰对肠道生理至关重要。然而，感觉神经元与上皮细胞沟通，介导肠道屏障保护在稳态和炎症期间的机制还不清楚。

2022年10月14日，美国康奈尔大学David Artis团队在Cell 杂志在线发表题为“Nociceptor neurons direct goblet cells via a CGRP-RAMP1 axis to drive mucus production and gut barrier protection”的研究论文，该研究发现Nav1.8+CGRP+痛觉受体神经元与肠杯状细胞并列并向其发出信号，以驱动粘液分泌和肠道保护。痛觉受体消融导致黏液厚度减少和生物失调，而化学致痛觉受体激活或辣椒素治疗诱导黏液生长。

小鼠和人杯状细胞表达神经肽CGRP受体Ramp1。痛觉受体通过CGRP-Ramp1通路发出信号，诱导杯状细胞快速排空和粘液分泌。这些结果强调了肠神经痛觉感受器在调节抑制炎症和促进肠组织保护所需的菌群组成方面的作用。

痛觉感受器是一种表达瞬时受体香兰素亚型1 (transient receptor vanilloid 1, TRPV1)的感觉神经元的特殊子集。TRPV1是一种非选择性阳离子通道，可以被包括热、辣椒素和炎症介质在内的多种刺激激活。一旦激活，痛觉感受器的神经末梢会释放降钙素基因相关肽 (CGRP，由Calca编码)、P物质(SP，由Tac1编码)和其他神经肽，这些物质可以放大或抑制下游的炎症级联反应。尽管在理解神经-免疫相互作用方面取得了进展，但仍不清楚痛觉受体是否在调节慢性炎症疾病(如IBD)的发展、严重程度和/或缓解中发挥作用。

在这项研究中，研究人员观察了小鼠肠道内稳态和炎症期间TRPV1+痛感受体的神经支配。在肠道损伤和炎症的小鼠模型中，靶向化学遗传沉默、腺病毒介导的结肠特异性沉默或TRPV1+伤害性感受器的药物消融导致易感性增强，这表明在这些情况下，支配肠道的TRPV1+伤害性感受器具有组织保护作用。

此外，TRPV1+痛感受体的短暂沉默或永久消融会导致肠道菌群组成的改变，移植痛感失调小鼠的菌群会加重野生型受体小鼠的肠道损伤和炎症。TRPV1+伤害受体介导的组织保护功能的中断与革兰阳性细菌的改变和选择性定植有足够伤害受体(而非伤害受体缺陷)的无菌 (GF) 小鼠与革阳性梭状芽胞杆菌的联合促进了组织保护。重要的是，TRPV1+痛觉受体的化学沉默或药物消融和SP的治疗性递送可以减少痛觉中断小鼠的严重炎症，从而降低痛觉受体衍生的SP水平。

通过进一步与健康对照组相比，研究人员在IBD患者的肠道活检中检测到TRPV1+痛感受体神经支配的失调模式和包括TRPV1和TAC1在内的痛感受体相关基因的表达改变，这表明痛感的失调是慢性肠道炎症的进化保守特征。

值得注意的是，共生微生物激活痛觉受体来控制体内平衡CGRP的释放。在痛觉受体或上皮Ramp1缺失的情况下，小鼠表现出上皮应激增加和结肠炎的易感性。相反，给药CGRP可保护痛感受体消除小鼠抵抗结肠炎。

痛觉受体神经元通过CGRP-RAMP1轴驱动粘液的产生和肠道屏障的保护（图源自Cell ）

综上所述，这项研究确定了一个此前未被认识的通路，通过该通路，肠道支配的TRPV1+伤害受体调节肠道菌群的组成，在持续的肠道损伤和炎症的背景下介导组织保护过程。通过确定肠道神经支配痛觉受体的菌群依赖和免疫调节作用，可能会对IBD和其他慢性炎症性疾病的神经调节疗法和疼痛管理策略的发展产生影响。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.09.024

转自：“iNature”微信公众号

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