中华医学科研管理杂志, 2022,35(3) 陈海萍, 杨晓秋, 庄建辉.
摘要
目的
探究生命医学领域原创性研究的阶段性内涵和特征。
方法
通过理论分析和案例研究将生命医学领域原创性研究细分为4个亚型，探讨发展规律及对策。
结果
生命医学原创性研究根据动态过程可分成4个亚型，包括萌芽型(0-0.1)、瓶颈型(0.1-1)、扩张型(1-N)、迭代型(1-新1)，不同亚型有不同的技术先进性、成熟度、规模和影响力等特征。
结论
分析生命医学领域原创性研究4个亚型的原创内涵和规律，对制定针对性的资助策略和发展战略、推动医学原始创新提出了相关建议。
生命医学领域研究的根本目的是维护、增进人类健康并造福人类，研究集中于基础研究(波尔模式)、应用基础研究(巴斯德模式)、应用研究(爱迪生模式)，以及通过产业(皮特森模式)扩大应用提高人群受益。近年来，生命医学领域研究迅速发展，2018年中国学者在Medline收录杂志发表文献总数达19.85万篇[]，累积式研究必然导致研究范式的瓶颈，从科学发展内涵上要求在创新领域、方法和工具等方面求突破。我国"十四五"规划提出，要加强原创引领性科技攻关，重点之一是瞄准临床医学与健康领域[]，国家自然科学基金委也强调支持科研人员具有鲜明首创性特征，即具有"从0到1"特征的原创成果[]。
生命医学领域原创性创新贯穿于疾病发生发展机制、实验方法、临床诊疗和疾病预防等各环节。通过基础、应用基础和临床等不同方式产出新医学理论与成果，对于丰富人类知识体系和解决重大疾病问题有重要贡献。本文从生命医学领域原创性研究"从0到1"的共性特征出发，通过理论分析和案例研究，将生命医学原创性研究细分为4个亚型，探讨发展规律，针对不同的亚型提出相应对策。
1 学界对于原创性研究内涵的观点
国内外学者对生命医学原创性研究内涵已有不少研究，通过文献检索分析发现，目前学界的认识可以从瞬时性、发展性及综合二者角度出发，具体观点梳理如下。
1.1 瞬时性的角度
约瑟夫·熊彼特的"创造性破坏"理论和克雷顿·克里斯滕森的"破坏性创新"理论被认为是原创性创新的渊源，两种理论集中点都在于"破"，打破现有的传统、理论和规则，是质变的跃升[]。葛维东提出生理与医学的原始技术创新集中于医学诊断与治疗技术，与生理学和医学的学科特点有密切关系[]。谷瑞升提出生命科学研究原创性内涵为"首"和"创"，"首"即首次发现或发明，"创"指开辟新领域，原创代表了创新的原点和最高层次，是从0到1[]。祝世讷认为中医原创是具备集成性、独创性和先驱性的科学研究[]。杨镇认为实验外科原始创新是指前所未有的新科学发现或技术发明[]。于绥生提出基础研究的原创是开辟新的创新，而非延长原有创新周期，是从0到1的突破性创新，具备"源头"特性，奠定了变化和拓展的基础[]。汪寅、周文能等认为原始性创新代表新发明和新技术的先导，属于根本性创新范畴[]。可见，目前学者关注生命医学领域原创性研究为从无到有的瞬时性的改变，即"从0到1"结果的变化。
1.2 发展性的角度
生命医学领域原创性研究具备探索未知性、不确定性、长期性、厚积薄发性和非线性等特征[]。托马斯·库恩提出科学研究进展过程为"前科学—常规科学—危机—革命—新常规科学"，而原创多产生于危机至新常规科学时期[]。苏屹通过分析屠呦呦研制青蒿素的历程，认为原创过程是微小改变的持续发展和积累[]。罗杰斯·霍林斯沃思提出突破性创新是一个过程，利用无数渐进的创新产出解决问题的新方式，科学发展并没有界限分明的模式转化[]。
学者从发展性的角度对原创性科学研究进行了探讨，认为其发展过程受到原始积累、研究者、偶然性发现、交叉领域、健康需求、主流科学和科研管理模式等多因素影响[](表1)。
表1生命医学领域原创性研究发展过程的影响因素
1.3 结合瞬时性和发展性角度
受限于多种内在驱动因素和外部影响因素，原创性研究发展无疑是一个复杂的过程，学界对"从0到1"原创内涵既有瞬时性的描述，又有基于影响因素的发展性描述，也有将瞬时性和发展性角度结合的结合描述。
大卫·马祖尔斯基认为原始创新具备难以干预性和较高动态性，原创根本机理在于通过特殊的方式将问题复杂度降低进而将其解决，是循序渐进的过程[]。克雷顿·克里斯滕森提出创新技术S型曲线理论[]，即无论哪一领域，每一种技术增长都是一条独立的"S型曲线"，当某种技术诞生、发展和成熟到一定程度后，必然有变革性的新技术涌现，以实现新旧更替。托马斯·库恩提出范式转移概念，科学研究可分为渐进性和变革性两类，没有渐进性的长期积累就没有革命性的突破[]。
结合文献分析，本文借助S型曲线模型和范式转移概念，对原创典型界定"从0到1"进行延伸思考，结合相应案例，综合瞬时性角度和发展性角度，将原创研究细分为萌芽型(0-0.1)、瓶颈型(0.1-1)、扩张型(1-N)、迭代型(1-新1)4个亚型，探讨4个亚型的发展规律和内涵。
2 生命医学领域原创性研究四亚型与典型案
结合诺贝尔奖获奖案例、《麻省理工科技评论》全球十大突破性技术案例及国家自然科学基金科学问题属性案例等数据库中选取有代表性的原创研究，提炼生命医学原创性研究发展的规律，归纳不同亚型的内涵和阶段特征。
2.1 萌芽型："0-0.1"类
生命医学领域"0-0.1"萌芽型原创研究的特性：突破0的僵局，首次发现或产出"新"，技术方面具有首创性和唯一性，数量少，但牵引辐射价值大，可以带动一系列研究领域的更新换代，给疾病预防诊疗带来革命性改变。诺贝尔生理学或医学奖获奖成果作为典型的生命医学重大原创性成果，着力于开拓全新领域、理论、方法，虽然为数不多但可从根本上推动生命医学的实质性发展。2018年诺贝尔奖获得者詹姆斯·艾利森等发现了免疫细胞表面具有"分子刹车"作用的CTLA-4蛋白，进而发明负性免疫调节的癌症疗法，带来了治愈癌症的新希望。2019年诺贝尔奖获得者威廉·凯林等发现了人体细胞内感知并适应氧气供给的"分子开关"，极大更新了人类对氧气水平下降时细胞自适应方式的认知，对癌症、心脏病和感染等疾病治疗创新起到了重要作用。
2.2 瓶颈型："0.1-1"类
萌芽型"0-0.1"类原创的研究价值虽然会逐渐被社会知晓和得到认可，但真正转化为科技领域的新兴研究，吸引科研人员围绕开展外延性研究，仍存在一些瓶颈问题需突破，如文献领域内的睡美人文献，在发表较长时间后才得到认可，形成"0.1-1"型的创新。史蒂芬·佩吉特于1889年即提出肿瘤微环境理论，但肿瘤微环境影响肿瘤发生发展的具体细胞生物学机制却是到了近年来才被验证和逐步阐明。2015年诺贝尔化学奖得主托马斯·林道尔等的获奖理由是"DNA修复的细胞机制研究"，3位得主分别发现3种DNA修复机制，除此之外，还有许多其他修复机制，这无疑会引起更多研究者思考和探索。瓶颈型"0.1-1"类原创性研究的前提是目前已有新理论或新技术诞生，但成熟度不高，部分核心环节机制未被阐明，故进一步探索现有研究领域的空白区，陆续解决"卡脖子"问题，其研究具有鲜明的开创性，丰富了科学前沿。
2.3 扩张型："1-N"类
一些已积累的新理论或新技术虽已逐渐稳定，但应用范围有限。扩张型原创研究通过学科交叉，将已有理论和技术应用于更广阔的领域，形成研究成熟度高、临床应用效果显著和稳定的原创成果，即进入扩张型"1-N"研究阶段，所建立的研究范式可应用于广阔的领域。如"超个性化药物"作为2020年全球十大突破性技术之一，通过研制独属于单个患者的药物，引领精准医疗，为现有7 000种罕见病的治疗提供了全新的视角和可能。基于2018年诺贝尔奖获奖成果"负性免疫调节癌症疗法"的机理，经过研究人员深入扩展，第一款癌症免疫药物伊匹单抗问世，可同时为多种肿瘤的治疗开辟新天地。
2.4 迭代型："1-新1"类
随着时代变迁，人类健康和国家安全需求也在不断变化，涌现出对生命医学科研的新需求，生命科学与生物医药领域、科学仪器领域等各学科联系的日益紧密，多学科交叉融合、跨领域应用等方式，为更深入认识生命科学提供了新可能。迭代型"1-新1"原创研究，基于现有"1"的理论和成果，验证或否定已有的猜想或理论，发起新研究，探索新问题，有可能会产出新的理论或技术，属于颠覆式的发现研究。传统观念认为DNA复制前导链和后导链上的聚合酶相互协调以某种方式协同运行，2017年詹姆斯·格雷厄姆等通过首次观察到单个DNA分子复制的过程，发现前导链和后导链并未相互协调，而是随机性复制，推翻了教科书固有的理论，带来颠覆转变和重新思考。
2.5 生命医学原创性研究四亚型的转换案例
以上四类亚型，虽然作为不同的类型，但在同一原创性研究中也可找到发展过程中的转化案例，如造福全人类最伟大的生命医学研究之一青霉素[]。1928年，英国细菌学家亚历山大·弗莱明发现青霉素，相当于创造了青霉素的"0-0.1"原创研究，但因所处时代的药物提纯水平有限，并未从青霉素中分离提取出可药用品，仅有青霉素"0-0.1"的发现研究距离青霉素可药用和用于病人救治还有很长距离。1939年，英国病理学家霍华德·弗洛里等开创性地从青霉菌培养液中纯化提取青霉素的方法，并利用大量实验证明青霉素对人类细菌感染有治疗作用，即进入了"0.1-1"的阶段，解决了青霉素药用的瓶颈问题。但此时青霉素量产仍存在困难，通过联合研制新菌种、新发酵技术和发酵设备以快速产出标准化成果，1945年青霉素开始正式惠及全球，发挥出对感染性疾病人群的救治价值，属于1-N的拓展。然而随着细菌耐药性的进化产生，青霉素药物治疗效果下降，头孢霉素作为化学合成新药应运而生，其过敏反应低、抗菌谱广、耐药性小，在临床上得到更广泛的应用，属于从"1-新1"的颠覆性创新。四个阶段是一个动态的过程，符合真实世界中生命医学原创性研究的发展规律。
3 总结和讨论
从以上案例分析可以看出，生命医学领域原创性研究按其发展阶段可以分成"0-0.1"、"0.1-1"、"1-N"、"1-新1"4种亚型，其中从"0-0.1"原创代表突破式原创，破土萌芽出新事物，具备完全区分化的独特性，出现时可能会挑战当时的传统科学，数量不多却有重要价值，可成为新规则和引领外延类研究。从"0.1-1"代表瓶颈式原创，科学问题源于突破原创后产生的新兴研究，有较强的创新性和价值，丰富和完善尚未探明的机制体系，不断提升研究的成熟度。从"1-N"，即从少到多的累积拓展式原创，是对现有范式下的补充发展，可产出稳定的精准化临床成果，长期积累后可能会进一步触发革命性突破，产生新的"0-0.1"原创。而"1-新1"代表了颠覆式原创，推翻和重新定义现行理论或技术，催生更优性能的科学研究和应用成果。
同时，不同亚型原创性研究的技术先进性和成熟度、规模、影响力等特性不同，所需科技资源(人、财、物、组织管理等)类型与形式亦不同，准确了解和判断原创发展规律和属性，对于资助机构和科研院所等制定相应的支持策略有重要意义。
3.1 重视引导培育和早期识别萌芽型"0-0.1"类生命医学原创研究
萌芽型"0-0.1"原创研究阶段，因新理论或新技术刚产出，数量少，具有较高的不确定性和模糊性[]，准确评估原始创新的效果和成果验证需要时间[]，如2020年诺贝尔生理学或医学奖发现丙型肝炎病毒跨越50年的获奖周期。科学资助机构应加强对重大生命医学原创性研究的引导性培育，如参考美国霍华德·休斯医学研究所的研究员计划，给予杰出人员长期稳定支持(每年资助约100万美金、聘期5~7年)进行高风险、不可预知的科学探索，推动突破式原创产生。同时，加强对"0-0.1"型原创性研究的识别研究，如利用交叉领域分析、知识结构分析、弱信号分析、突变分析等手段[]提早识别和预测其变革潜力。
3.2 推进瓶颈型"0.1-1"类生命医学原创研究联合攻关和创新科研管理模式
瓶颈型"0.1-1"类原创研究通过细化和完善尚未探明的医学科学研究机制体系，解决了"卡脖子"问题，此阶段需要研究者积极思考和探索，提高科研能力和水平、创新意识、团队协作能力等，利用多学科交叉、团队联合攻关、医学人工智能等新思路和方式为生命医学研究注入新活力[]。对于科研管理部门，应积极创新科学管理模式，通过"以人为本"的资助模式、破除唯阳性结果和论文论的考核机制、灵活经费额度规则等措施[]，在竞争择优基础上提供瓶颈型"0.1-1"类原创研究相对稳定的支持，重视成果"首发权"，扩大原创空间。
3.3 利用产学研医一体化加快扩张型"1-N"类生命医学原创研究
扩张型"1-N"类原创研究阶段强调问题导向，将成果安全和高效地应用于人群，与人民、国家和市场需求相结合，才能真正发挥作用，而这需要政府、科研院所、医院和企业等多方协作，从科研人员研究攻关形成科学理论和产出初步成果，到寻求临床医生合作开展多中心试验等验证与完善，再通过共赢模式到企业实现技术转化与产业化，助力开展生命医学原创成果的迅速应用推广[]，原创研究才能真正实现创新驱动发展价值。
3.4 正确认识和挖掘孵化迭代型"1-新1"类生命医学原创研究
在生命医学原创过程中应正确对待原创的迭代期，经历不同亚型阶段的原创成果，可能慢慢无法匹配随着人类健康和国家安全需求变化的医学需求，此时基于需求导向的"1-新1"类革新是有利于生命科学领域优化重组的。颠覆式创新有时会推翻常规科学理论和方法，不容易被主流科学接受，惯用的趋势外推法等评价方法也将无法准确判断[14]。政府、科学资助机构和科研院所应瞄准生命医学领域的重大科技需求，突出颠覆性技术突破性、产业变革性、巨大市场潜力等特性，探索"1-新1"迭代型原创研究的"挖掘-遴选-孵化"新机制[]。
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