在遵循循证医学的实践中，当面临一个关于预防或治疗的问题时，临床医生应该寻找解决该问题的最佳证据。如果证据的质量被认为是一个金字塔，那么什么类别的证据应该被放在顶峰？一种教条认为，是进行得最好的随机临床试验（RCT），包括与临床医生所见的病人相似的病人，理由是做得好的RCT比任何其他研究设计更能模拟纯粹的实验条件，从而使混杂的可能性最小化。一个反驳的观点是，最好的证据是带有Meta分析的系统回顾，因为这种方法可以整合所有的相关证据，并提供一个比单一研究更可靠的答案，无论研究进行得如何。
包括用数学方法结合完整的证据体系的综合方法提供了最高水平的证据，这种观念很有吸引力。然而，与大多数循证医学一样，这些原则是合理的、一致的、有吸引力的，但在实践中却充满了实际的挑战、模糊性和细微差别。此外，忙碌的临床医生在寻找和评估最优质的主要证据与接受使用容易获得但可能较差的信息作为获得答案的捷径的效率之间面临着矛盾。
作为一般原则，产生、总结和理解现有的最佳证据对于确定干预措施的益处和安全性至关重要。Meta分析已经成为实现这些目标的重要工具。专业协会和其他机构制定了大量的指南，旨在确保在适当的时间向适当的病人提供最佳的预防干预或治疗方案；这些指南通常将Meta分析作为其建议的关键证据支持。
然而，Meta分析作为一种研究设计的局限性使其无法始终将这种证据置于金字塔的顶端，在这之前需要解决一些问题。这些问题是研究人员、指南制定者、期刊编辑和文献的批判性读者都在努力解决的问题，了解Meta分析证据的局限性对这些利益相关者都是至关重要的。
异质性（真实效应大小和可能影响这些效应大小的因素的变化）是Meta分析中固有的，而不是一个需要解决的问题。它包括临床成分（例如，病人群体或干预措施的多样性）和统计成分（例如，随机差异）。有一些统计学方法试图量化异质性的一些要素，包括Q统计量（对研究内总变异的测量）、I2统计量（研究间结果的变异与总观察变异的比率）和τ2（对研究间变异的测量）。异质性可以被调查，有时也可以被管理，但不能作为一个问题被消除。在某些情况下，当部分研究结果的异质性与这些研究的特点（如疾病严重程度、结果定义、随访时间、治疗时间或药物剂量）相关时，可以获得有益的见解。例如，治疗方法在严重疾病患者中的效果可能与在轻度至中度疾病患者中的效果不同。研究也可能因为设计或行为上的缺陷而给出不同的答案，如过度的随访损失。
建立模型以了解异质性可能会有帮助。然而，在异质性分析中，并不总是能得出关于不同人群的效果或理想研究的效果的结论的关系。研究因素往往是相互混淆的；例如，如果高剂量的研究是在更严重的人群中进行的，而低剂量的研究是在病情较轻的人群中进行的，那么，如果不是不可能将剂量的影响与病情严重程度的影响分开，也是很困难的。大多数Meta分析使用主要研究报告中的总体数据，但如果没有单个病人的数据，就会错过重要的关系，也会发现虚假的关系。
此外，固有的异质性给实际的临床解释带来了挑战，即使对异质性进行评估并了解其影响。对于一个单一的RCT，对平均效应大小的解释可能会夸大大多数病人可能获得的益处，而且往往不能提供临床医生了解如何将研究结果应用于特定病人所需的信息。在Meta分析中，5个、10个或40个RCT被结合在一起，对应用于单个病人的平均效应大小的解释可能会更加模糊。由于合并来自不同来源的RCT数据（可能包括患者、干预措施和评估结果的差异）所产生的内在不确定性，进行因果推断的能力可能是有限的；JAMA认为Meta分析代表了一种观察性设计，其措施应被解释为关联而非因果效应。
与异质性相比，方法学上的困境是有可能解决的难题，在未来可能被消除的不确定性和错误来源。在如何最好地处理这些领域的问题上，往往缺乏明确性或共识。因此，对于如何处理这些问题，可能会有相互矛盾的建议，最后文章可能包括各种方法和分析，以提高透明度，但却让读者对适当的结论感到不确定：这种不确定性会传播到如何解释Meta分析的问题上。
Dechartres及其同事在本期JAMA上的研究说明了这些类型的困境。作者利用现有的公开Meta分析集，提出了这样一个问题：将研究纳入Meta分析的不同方法是否会导致对效果大小的不同估计和对研究结果的不同解释。他们分析的关键信息是，研究者使用的方法在许多情况下不仅会影响与干预（如治疗）相关的估计效果的大小，而且在某些情况下会改变研究结果，从统计学上的显著益处变为干预和结果之间没有关联。
作者用5种方法比较了研究结果。(1)将所有的研究纳入原始的Meta分析；(2)使用最精确的试验结果（统计变异性最低的试验，即置信区间最窄的试验）；(3)对25%的最大试验进行Meta分析。(4) 进行极限Meta分析，根据现有研究的统计模型预测无限大的试验的效果大小；以及(5) 比较偏倚风险高或不明确的试验与偏倚风险低的试验在序列生成、分配隐蔽、盲法和不完整结果数据等每个Cochrane偏倚风险关键领域的治疗效果。
作者发现，提供最佳证据的不同方法会导致不同的结果，因此不清楚如何定义“最佳”。总的来说，在所有试验的Meta分析中，治疗效果比最精确的试验要大。在92个主观结果的Meta分析中的47个（51%）和71个客观结果的Meta分析中的28个（39%），这些策略之间的治疗效果差异很大；然而，在这些有实质性差异的比较中，并不总是所有试验的Meta分析显示的治疗效果更大。所有试验的Meta分析和最大试验的Meta分析之间的差异很小，而比较所有试验的Meta分析和极限Meta分析时，差异更大。对于偏倚风险的4个领域中的3个，与低风险的试验相比，主观和客观结果的偏倚风险高或不明确的试验（序列生成、分配隐蔽性和盲法）的治疗效果更大；然而，对于不完整的结果数据这一领域，没有明显的差异。
许多分析的重点是研究规模或效应大小估计的精确度。大型试验显示出较小的效果并不是必然的（尽管有理由怀疑这可能是事实，包括出版偏倚）。也并不总是说大型试验在任何偏倚风险领域都会自动更好。但最终，在偏倚风险（偏倚风险低的研究一般显示效果较小）和精确性相关方面（较大的研究一般显示效果较小）3个领域的结果是一致的。
哪些研究应被纳入Meta分析的问题只是许多可能影响Meta分析的定量结果和定性解释的方法学问题之一，但这些问题在研究界尚未得到解决。这些问题包括但不限于：评估发表偏倚；评估初级研究中特定领域的偏倚风险；适当的统计汇集技术（对罕见事件来说是一个特别重要的问题）；以及如何处理未发表的文献。尽管重点通常是RCTs的Meta分析，但对于许多问题来说，有必要改用观察性研究的数据，对于这些研究来说，对研究内偏倚的考虑甚至比RCTs更需要理解，同时也更难处理。
最终，Meta分析不能总是通过汇集治疗效果估计值来产生一个单一的最佳估计值来克服单个试验的限制。即使Meta分析的方法很完美，原始研究仍然可能有偏倚。Meta分析通常可以提高精确度（减少变异性），但仅靠精确度并不能弥补组成研究中的偏倚。
然而，同样频繁的是，关于同一主题的大型（据称是确定的）RCT之间也会出现冲突的结果。这些差异可能有很多原因（例如，个别研究可能包括不同的病人群体或使用不同的结果定义；不同的Meta分析可能包括不同的研究集），但教训是，并不总是立即清楚哪个结果是正确的，或者甚至用什么标准来定义正确。
Meta分析也可能特别容易出现第三类问题：由没有方法论专长的研究人员进行。创造一个平庸或质量低下的Meta分析是相对容易的：不专业的文献搜索和数据提取只需要很少的资源和培训，而当代的统计软件包（包括那些免费的）使得快速完成整个研究成为可能。这使得Meta分析对培训或指导有限的研究人员具有吸引力，并导致了这类出版物的大量出现；每年被PubMed索引为“Meta分析”的出版物类型从2003年的1289篇增加到2013年的7053篇。其中许多质量可疑，解决的问题重要性有限。随着数据共享越来越普遍，个人参与层面的数据越来越多，这可能会成为一个更突出的问题。与其他研究方法一样，正确进行的Meta分析需要跨学科团队的临床和技术专长，包括文献搜索、数据提取和统计汇总的技巧。
怎样才能提高科学的质量和Meta分析证据的价值？首先，需要认识到异质性的重要性，并在所有涉及异质性的Meta分析中进行充分的探讨。仅仅报告I2或τ2这样的统计数据是不够的。作者应尽可能地进行单个患者层面的Meta分析，在适当的时候进行数据层面的Meta回归，并对所有相关的异质性来源进行亚组分析。解释需要细致入微，必须纳入从这些探索中获得的见解。
第二，研究人员应该认识到进行高质量的Meta分析的复杂性。研究团队应该包括在系统回顾和Meta分析的设计、执行和解释的每个步骤中具有专业知识的成员。此外，还有一些进行Meta分析的指南。
第三，和RCTs一样，应该有一个系统回顾和Meta分析的协议，在这个协议中，所有的分析都是在知道这些分析的结果之前就已经明确了。这些协议应该在诸如PROSPERO这样的网站上进行前瞻性登记，以确保研究执行的忠实性，并提供一个Meta分析的数据库来帮助未来的研究者。必须解释偏离协议的情况及其必要性，以便读者能够评估其影响。每一个Meta分析的每一步都要做出决定（需要记录）；除了记录这些决定外，Meta分析者还有责任进行敏感性分析，根据不同的方法和假设来测试结果的稳健性。
第四，也许是最重要的，文章的发表形式必须包括读者需要的所有信息，以完全了解研究是如何进行的，并拥有所有的数据，以独立评估分析的有效性，并得出他们自己对结果的解释。有报告这些研究的正式指南（如PRISMA）；这些指南强调在报告系统回顾和Meta分析的方法和结果时需要透明和完整。尽管这些是关于如何报告研究结果的指南，但如果研究人员使用这些指南来帮助设计他们的研究，就更有可能不会遗漏一个重要的因素。如果研究人员使用这些指南来撰写他们的稿件，就会使同行评审过程更加有效和更加知情。但最终，出版Meta分析的期刊有责任确保他们的文章尽可能地遵守这些准则。
Dechartres等人的研究结果加强了期刊和读者对Meta分析作为一种研究设计的担忧。这些发现不仅在研究计划中值得考虑，而且在期刊的同行评议和评估中也值得考虑。它们也加强了在研究解释中谨慎行事的必要性。
Meta分析有可能成为为决策提供信息的最佳证据来源。在过去的几十年里，基础方法已经变得更加复杂，但要实现这一潜力，需要基础科学的持续进步，与其他生物医学研究设计和统计学的进步并行。在这之前，知情的读者必须像对待所有其他文献一样对待这些研究，将其视为不完善的信息，需要对研究结果对个体患者的适用性进行批判性评价和评估。无论临床证据是什么样子，无论它被放在哪个金字塔上，都没有通往真理的捷径。
转自：“一起学科研”微信公众号
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