摘要
目的：本综述回顾了导致今天慢性肾脏病（CKD）患者肌肉蛋白流失（消瘦）的机制模型的开创性临床和实验观察。
结果和结论：早期的国际肾脏营养与代谢学会（ISRNM）会议促进了关于CKD中肌肉流失原因的讨论和假设。人们普遍认识到，肌肉萎缩是常见的，与死亡率和发病率的增加有关。尽管厌食和饮食限制有助于肌肉流失，但与CKD相关的消瘦的几个特征不能仅仅用营养不良来解释。代谢性酸中毒、炎症、胰岛素抵抗、内分泌失调和尿毒症的蛋白质分解诱导作用被逐步确定。继续研究以了解炎症、合成代谢阻力、线粒体功能障碍、运动和营养对CKD患者肌肉蛋白周转的相互作用，希望能加速发现和治疗，以改善肌肉萎缩以及CKD的进展。
在20世纪70年代，Kopple、Massry博士及其同事在美国和欧洲组织了国际专家会议，以确定肾脏疾病患者的蛋白质、氨基酸、脂类、碳水化合物、矿物质和维生素的代谢异常情况。1977年，这些会议的成果是国际肾脏营养和代谢学会（ISRNM）的正式成立，医生科学家和其他肌肉萎缩和CKD领域的领导者被任命为新学会的领导人。早期的ISRNM大会促进了对肌肉蛋白流失原因的各种假说的热烈讨论（1-4）。人们普遍认识到，肌肉萎缩在CKD患者中很常见，它与死亡率和发病率的增加有关。尽管人们同意厌食和饮食限制导致的食物摄入不足有助于肌肉流失，但CKD相关的肌肉萎缩的几个特征不能仅仅用饮食不足来解释。虽然这种综合征与非CKD人群（如糖尿病和心力衰竭）的病因、恶病质相关的特征相同，但还有一些次要的、促成肌肉蛋白消耗的因素，如代谢性酸中毒、持续的炎症、胰岛素抵抗、内分泌紊乱和尿毒症，这些都是CKD直接产生的（5）。我们的综述旨在介绍半个多世纪以来，我们对造成CKD患者肌肉蛋白损失的机制的理解取得了历史性的研究重点概述（图1）。许多引用的出版物来自于国际肾脏营养与代谢学会过去和现在的成员和领导。
了解CKD患者的肌肉萎缩情况
早在19世纪30年代，Richard Bright博士就认识到了CKD对肌肉质量的影响，当时他描述了肾炎患者瘦体质量下降的证据。随后，1930年代的实验研究和详述临床观察的出版物认为，过量的蛋白质摄入会引发尿毒症症状，并限制尿毒症实验模型的生存（6）。Carmelo Giordano是最早发现饮食中蛋白质限制可以被修改以有利于治疗CKD患者的研究者之一。他提出，“氮质血症患者可以利用自身的尿素进行合成”（7）。具体来说，他强调饮食中的蛋白质限制可能会促进尿素氮的利用，以改善氨基酸的代谢，抑制含氮废物的产生。这种限制的目的是为了减少尿毒症症状和延长生命，因为大多数CKD患者无法进行透析。很快，人们发现为CKD患者实现最佳饮食并不是一件容易的事，因为摄入过量的饮食蛋白质会导致循环尿毒症毒素的积累，包括磷酸盐和酸血症，而蛋白质和能量摄入不足的饮食则会导致瘦体质量的损失。
这些考虑提出了明显的问题：膳食蛋白质和其他膳食成分的限度是什么？这些问题在1973年Kopple和Coburn（8）发表的一项经典临床调查中开始得到解决。他们测量了喂食不同数量膳食蛋白质的CKD患者的氮平衡。研究者得出结论，0.6 g/kg/d的膳食蛋白质不仅能减少尿素/毒素的积累，而且还能提供足够的氨基酸和能量以防止肌肉蛋白质的损失。20世纪70年代后期，Munro和其他人报告说，肌肉的生长和周转是由相互联系的过程的平衡来维持的--蛋白质的合成、蛋白质的降解、氨基酸的供应加上足够的能量生产和利用（9）。
从20世纪60年代末开始，Jonas Bergstrom及其同事开始研究调节CKD患者肌肉活检中的电解质、糖原和氨基酸成分的因素（10）。在这些综合研究的许多重要发现中，他们观察到CKD患者的肌肉活检中一些必需氨基酸（EAA）的水平明显下降，特别是缬氨酸（11）。这一发现激发了这样的假设：CKD介导的肌肉蛋白损失是由细胞内必需氨基酸（EAA）的减少引起的，特别是三种被称为支链氨基酸（BCAA）的EAA--亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸。EAA必须从饮食中的蛋白质或其他外源性来源获得。另外，它们的无氮碳骨架可以被提供和胺化以形成EAA，用于构建肌肉蛋白质。这些EAA碳骨架也参与了氮代谢的调节。值得注意的是，BCAA调节蛋白质的合成，如果它们的供应受到限制，就会抑制蛋白质的合成，发生肌肉蛋白质的消耗（12）。如果BCAA的碳骨架，表示为支链酮酸（BCKA），通过饮食操作或一些其他类型的补充剂提供足够的数量，肌肉蛋白的损失就会被抑制。
20世纪80年代初，Mitch、Walser及其同事在1970年的研究结果基础上，提出了一种治疗CKD患者的新方法。最初，他们比较了每日输注α-酮体己酸（亮氨酸的酮酸类似物）与输注亮氨酸对空腹时尿素和总氮排泄的影响。他们观察到，在饥饿期间，氮的消耗被抑制（13）。接着，他们报告说，当饮食蛋白质减少到每天每公斤理想体重只有0.3克蛋白质，并在饮食方案中加入酮酸类似物补充剂时，EAA的数量足以合成身体蛋白质并阻止肌肉萎缩（14）。这种新的饮食方法在临床上耐受性良好，甚至与减缓CKD的进展有关（15）。在这些因素的基础上又有了新的进展。例如，1984年，Papadoyannakis等人（16）提出了一个开创性的观点，即纠正代谢性酸中毒可以改善尿毒症患者的氮、蛋白质和钾平衡，提供了代谢性酸中毒导致肌肉蛋白质消耗的第一个证据。
随着代谢性酸中毒被确定为CKD患者肌肉萎缩的起始信号，Mitch及其同事开始使用CKD的动物模型来研究导致肌肉损失的潜在机制。在20世纪80年代中期进行的研究中，氯铵诱导的代谢性酸中毒的大鼠的尿氮排泄量增加，肌肉蛋白质和支链氨基酸（即缬氨酸）的分解加速（17）。在相同处理的大鼠中，蛋白质的合成没有变化，这一发现仍然无法解释。该小组随后报告说，肾脏次全切除术后的CKD大鼠有类似的身体质量损失，重要的是，蛋白质和BCAA降解增加，但只有在大鼠出现酸中毒时才会出现（18-20）。CKD还损害了肌肉中胰岛素刺激的蛋白质合成。氮质血症本身被排除在导致肌肉蛋白质损失的起始信号之外，因为纠正酸中毒可恢复蛋白质降解率并防止肌肉损失（18）。该小组还使用肾上腺切除的动物和分离的肌肉制剂来记录对糖皮质激素的共同刺激要求（18）。这些在大鼠身上的发现后来在病人身上得到了验证。CKD和代谢性酸中毒患者的糖皮质激素分泌增加，重要的是，记录了肌肉净蛋白分解和血浆皮质醇水平之间的正相关关系（21，22）。在随后的几年里，生理学和分子研究提供了证据，确定了在CKD中被激活的肌肉中的特定蛋白质分解途径--泛素-蛋白酶体系统、Caspase-3和自噬（图2）（23）。这种激活源于这些途径的关键成分的基因表达增强。这些成分被统称为萎缩诱导基因（即atrogenes）。
酸中毒是如何引起肌肉蛋白周转和基因表达的变化的？近70年前，对狗的研究表明，酸中毒会导致胰岛素抵抗（24），这就给出了答案。自20世纪90年代以来，涉及糖尿病动物和病人的研究记录了肌肉蛋白周转和蛋白分解途径的变化，这些变化与CKD的变化非常相似（25，26）。与CKD一样，当胰岛素缺失或抵抗导致胰岛素合成代谢信号缺陷时，糖皮质激素被证明可作为激活蛋白水解反应所必需的辅助刺激信号。事实上，一项对缺乏胰岛素受体或糖皮质激素受体的小鼠的研究确切地表明，糖皮质激素和胰岛素信号受损对肌肉萎缩的发展是必要的（27）。有人指出，糖皮质激素直接导致了雄性激素表达的增加以及胰岛素抵抗的发展。最近几项涉及CKD患者的研究提供了更多的临床证据，表明胰岛素抵抗是晚期CKD患者体内雄激素表达和肌肉萎缩的一个关键的独立代谢信号（28-30）。
在过去的30年里，许多研究团队为我们了解其他与肌肉流失有关的疾病的蛋白质周转机制做出了贡献，这些疾病包括癌症、糖尿病、心力衰竭、肺部疾病、饥饿、废用和衰老。这些努力的综合结果揭示了生理信号的交响乐是如何调节多种细胞信号通路以及蛋白质合成和降解速度的（图2）（23）。正常的蛋白质平衡是通过各种营养、神经和内源性内分泌、旁分泌和自分泌线索的整合来调节的，如饮食摄入、运动和锻炼状态、激素、细胞因子、氧化应激和其他炎症分子，甚至透析（5, 23, 31）。在CKD和其他与肌肉萎缩有关的疾病中，这种平衡被破坏了（23，32）。蛋白质的合成经常被抑制，而蛋白质和BCAA的降解通常被激活。由于CKD信号对肌肉前体细胞，即卫星或干细胞的作用，肌肉的生长和再生也会受到负面影响（图2）（33）。总之，肌肉的这些生理变化导致了瘦体重的净损失和随之而来的肌肉功能障碍。
如前所述，在CKD患者和动物中，蛋白质的降解被一致报道为激活。这种增强的作用是由于基因表达的变化，增强了泛素-蛋白体系统、自噬和caspase-3系统的能力（5，23）。关于CKD对患者蛋白质合成的影响的报告并不一致。在对意大利CKD和代谢性酸中毒患者的研究中，蛋白质的合成率增加，而在酸碱平衡正常的患者中，该过程处于正常范围（21，34）。其他报告称，CKD患者的蛋白质合成升高或被抑制，但没有明确的原因（35，36）。在动物中，CKD持续减少蛋白质的合成，尽管直到最近，造成这种抑制的机制在很大程度上仍是未知的（23）。2020年，Zhang等人（37）提供了第一个关于CKD如何改变动物体内蛋白质合成的机制证据。他们报告说，CKD增强了一种核素去甲基化酶的表达，从而降低了核糖体的合成和蛋白质翻译能力。这一发现是值得注意的，因为这是第一次将表观遗传学变化与CKD的肌肉损失联系起来。
在过去的几年中，器官间的串联发现了CKD和可能的其他消耗性疾病中蛋白质周转的另一个调节层面（23）。运动对CKD的肾脏和肌肉都产生有益的影响，它们通过涉及蛋白质和RNA的双向对话进行交流。一个串联分子是鸢尾素，它是在PGC-1α的控制下在肌肉中产生的一种肌动素，PGC-1α是一种转录辅助因子，被运动和其他合成代谢信号激活（38）。Irisin从肌肉中释放到血液循环中，在那里它被肾小管细胞所吸收。它的作用延缓了肾脏损伤和纤维化（38）。运动还影响各种微核糖核酸（miRNAs）的组织生产，这些微核糖核酸长18-25个核苷酸，与目标mRNAs结合以抑制特定蛋白质的表达。相当多的微核糖核酸在运动中由肌肉产生和释放（39）。一些像miR23a、miR27a、miR26和miR29，被肾脏细胞吸收，并通过抑制参与细胞损伤和纤维化过程的蛋白质的表达而改善肾脏功能（23）。与运动相反，肾小管细胞通过产生和释放激活素A（40），对CKD期间的肌肉代谢产生负面影响。肌肉中的激活素受体与释放的激活素A和TGF-ß超家族蛋白的其他成员（如肌肽）结合。这些激动剂蛋白的受体结合激活了肌肉纤维和肌管中的分解代谢信号通路，通过抑制蛋白质合成和增加蛋白质降解对蛋白质平衡产生负面影响（23）。
展望未来
我们预计，在我们对造成CKD肌肉流失的机制的理解上将会有一个快速的发现，这将转化为防止肌肉萎缩和CKD进展的新疗法。与过去一样，实现这些目标的最佳方法将是将营养和代谢方法与各种结果相结合。相关的调查领域将包括慢性炎症、合成代谢阻力、线粒体功能障碍、运动和营养的相互作用如何影响肌肉蛋白的周转和维持CKD患者和透析患者的肌肉质量和功能。
实际应用
尽管厌食症和饮食限制导致的食物摄入不足导致肌肉流失，但很明显，CKD相关的消瘦的几个特征不能仅仅用饮食不足来解释。预防/治疗代谢性酸中毒、炎症、胰岛素抵抗、内分泌失调和尿毒症毒素以及促进身体活动应该是护理CKD患者的常见做法。了解炎症、合成代谢阻力、线粒体功能障碍、运动和营养对CKD患者肌肉蛋白周转和维持肌肉质量的相互作用，将加速发现并导致新的治疗方法，以预防/治疗肌肉萎缩以及CKD的进展。
转自：“一起学科研”微信公众号
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