Science：奥密克戎引起的免疫增强效果取决于之前的新冠病毒感染

Science：奥密克戎引起的免疫增强效果取决于之前的新冠病毒感染

作为一类新冠病毒（SARS-CoV-2）变体，B.1.1.529（Omicron，即奥密克戎）及其亚变体对控制COVID-19大流行构成了新的挑战。尽管接种了疫苗的人群相对来说可以避免严重的疾病和死亡，但疫苗接种率高的国家却出现了大量突破性感染和频繁再感染的病例。

在一项新的研究中，来自英国帝国理工学院、伦敦大学玛丽皇后学院和英国卫生安全局等研究机构的研究人员分析了原始SARS-CoV-2（Wuhan Hu-1）、B.1.1.529（Omicron）、B.1.1.7（Alpha）和B.1.617.2（Delta）多波疫情期间具有不同免疫印记的SARS-CoV-2感染史的接种三次新冠疫苗的医护人员以及在B.1.1.529（Omicron）疫情期间的之前未感染者和具有混合免疫（hybrid immunity）的人在感染后对B.1.1.529（Omicron）的交叉保护性免疫反应，以便探究B.1.1.529（Omicron）感染是否能够进一步提高适应性免疫反应。他们还评估了刺突蛋白S1亚基受体结合结构域（RBD）和整个刺突蛋白结合、活病毒中和抗体（nAb）效力、记忆B细胞（MBC）频率以及T细胞对肽库（peptide pool）和天然处理抗原的反应。

在接种三剂新冠疫苗的医护人员中，B细胞和T细胞对以前令人担忧的变体（VOC）的识别和中和抗体效力得到提高，但这种增强的免疫力对B.1.1.529（Omicron）本身的作用减弱了。此外，B.1.1.7（Alpha）感染后的免疫印记导致对B.1.1.529（Omicron）的抗体结合的持久性降低，结合VOC的S1 RBD和完整刺突蛋白的能力与针对活病毒的中和抗体效力的相关性很差。半数接种过三剂新冠疫苗的医护人员对B.1.1.529（Omicron）S1加工抗原没有T细胞反应，所有的人对B.1.1.529（Omicron）肽库的反应都减少了，与SARS-CoV-2感染史无关。

在II类人类白细胞抗原转基因中绘制T细胞免疫图谱显示，个别的刺突蛋白突变可能导致T细胞表位识别的丢失或增加，并对T细胞效应和调节程序产生变化。在B.1.1.529（Omicron）疫情中感染的接种过三剂新冠疫苗但之前遭受未感染的个体针对以前的VOC变体表现出S1 RBD和完整刺突蛋白的交叉反应性增强、活病毒中和抗体效力增强和T细胞免疫反应增强，但对B.1.1.529（Omicron）本身的免疫增强较少。在B.1.1.529（Omicron）感染后，先前原始SARS-CoV-2感染的免疫印记消除了任何增强的交叉反应性抗体结合、T细胞识别、记忆B细胞频率或中和抗体效力。

综上所述，不同的SARS-CoV-2感染和疫苗接种组合会导致不同的混合免疫印记模式。在接种过三剂新冠疫苗的之前未遭受感染的个体中，B.1.1.529 (Omicron)感染增强了免疫保护，但这种增强在之前因遭受原始SARS-CoV-2感染而存在免疫印记的人体中消失了。这种“混合免疫减弱（hybrid immune damping）”表明通过免疫印记，免疫识别和差异性调控遭受实质性颠覆，这可能是B.1.1.529（Omicron）疫情的特点是突破性感染和频繁的再感染，而接种过三剂新冠疫苗的人在感染后免受严重疾病的能力相对保持不变。

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Nat Commun：揭示新冠病毒蛋白ORF7a强效抑制宿主因子SERINC5的抗病毒作用

2022年7月4日，北卡罗莱纳州立大学程柯团队发表了新的研究论文，该研究设计了一种基于外泌体（exosome）的可吸入的新冠疫苗，并进行了临床前测试，该新冠疫苗可在冻干后在室温下稳定超过3个月。

该新冠疫苗由与肺源性外泌体结合的重组新冠病毒受体结合域（RBD）组成，能够增强 RBD 在呼吸道和肺部的保留。

在小鼠实验中，该疫苗在小鼠肺部诱导了 RBD 特异性 IgG 抗体、粘膜 IgA 反应以及具有 Th1 样细胞因子表达谱的 CD4+ 和 CD8+ T 细胞，并在新冠假病毒攻击后清除这些假病毒。在仓鼠实验中，接种两剂疫苗能够减轻活新冠病毒攻击导致的严重肺炎并减少了炎症浸润。

因此，该研究开发的这种吸入式、室温稳定的病毒样颗粒（外泌体）疫苗，可作为有前景的新冠候选疫苗。

新冠病毒（SARS-CoV-2）的刺突蛋白（S蛋白）的  S1 亚基中的受体结合域（RBD）与宿主气道上皮细胞的血管紧张素转换酶2（ACE2）受体结合，然后通过 S2 亚基将新冠病毒和宿主细胞膜融合，进而感染宿主细胞。这使得 RBD 成为中和抗体和疫苗的特异性靶标。之前的研究也证实了 RBD 扩展为有效的中和抗体靶点，中和抗体与 RBD 结合能够抑制新冠病毒附着和进入宿主细胞。

然而，单独使用 RBD 并不能实现特定的靶向递送，也不能避免降解或快速清除。RBD 必须通过药物递送载体来保护从而增加其向抗原呈递细胞（APC）的剂量。

病毒样颗粒（VLP）和纳米颗粒（NP）都是强大的药物递送载体。外泌体（exosome）是一种在体内发现的天然存在的细胞外囊泡结构，这使其成为靶向药物递送的天然和理想的递送载体。外泌体内通常携带来自亲本细胞的 RNA、蛋白质和脂质，还表达了来自亲本细胞的表面蛋白和受体蛋白，因此在靶向相同组织的细胞上具有优势。此外，还可以通过对外泌体进行修饰使其表面表达特定的蛋白质或多肽以增强其靶向性。

在这项研究中，程柯团队从人类肺供体中提取了肺球状细胞（LSC），这些细胞的再生能力已在啮齿动物模型中得到证实，并正在人类临床试验（HALT-IPF，人类自体肺干细胞移植治疗特发性肺纤维化）中进行测试。

2020年2月，程柯团队曾在 Nature Communications 期刊发表论文，在特发性肺纤维化（IPF）小鼠模型中证实，肺球状细胞来源的外泌体（LSC-Exo）能够安全有效地促进肺部修复。LSC-Exo 是一种可用于肺部治疗的天然纳米颗粒。

利用 LSC-Exo 和 RBD 的特性，程柯团队将 RBD 结合到 LSC-Exo 上，构建了表面表达 RBD 的外泌体——RBD-Exo，其可作为一种吸入式疫苗，这也是一种模拟病毒形态的病毒样颗粒（VLP）。

与已报道的肌肉注射的新冠疫苗相比，吸入式 RBD-Exo 疫苗，可诱导产生针对新冠病毒的中和抗体，并触发粘膜免疫系统产生抗原特异性分泌型 IgA（SIgA）和 T 细胞反应，并抑制肺上皮细胞对新冠病毒的摄取。

在小鼠实验中，该疫苗在小鼠肺部诱导了 RBD 特异性 IgG 抗体、粘膜 IgA 反应以及具有 Th1 样细胞因子表达谱的 CD4+ 和 CD8+ T 细胞，并在新冠假病毒攻击后清除这些假病毒。在仓鼠实验中，接种两剂疫苗能够减轻活新冠病毒攻击导致的严重肺炎并减少了炎症浸润。

当前的新冠疫苗需要低至 –20 °C 或 –70 °C 的温度进行保存和运输，以确保稳定性。然而，在保存和运输过程中保持这样的低度代价高昂，还需要具有温度控制的专用容器。此外，这些疫苗必须储存在冷冻柜中以保持效力和保质期，而许多社区医院和疫苗接种点没有合适的设施或空间来容纳这些冷冻柜，从而限制了疫苗的分发。因此，室温和可冻干疫苗在室温下稳定，延长了保质期，因此可以降低保存和运输成本，促进疫苗的分发和获取。

总的来说，该研究开发的这种吸入式、室温稳定的病毒样颗粒（外泌体）疫苗，可作为有前景的新冠候选疫苗，值得未来的研究和开发。

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PNAS：揭示人类单抗J08为何强效中和多种新冠病毒变体但不能有效中和Omicron变体

在一项新的研究中，学者们确切地可视化观察到J08如何以不同的构象与不同的SARS-CoV-2变体结合，从而解释了是什么让这种单克隆抗体如此强效。这项新的研究表明，J08抗体由于它的灵活性，将可能对未来的SARS-CoV-2变体保持有效。

论文通讯作者、斯克里普斯研究所综合结构与计算生物学教授Andrew Ward博士说，“尽管我们无法预测SARS-CoV-2接下来会出现什么变体，但了解J08的细节就会发现什么对这种冠状病毒有效，也许我们可以设计出更加有效的抗体。”

当人们暴露于像SARS-CoV-2这样的病毒时，他们的身体会产生各种抗体，与病毒的不同部分结合，以便将它从体内清除。设计针对SARS-CoV-2的疫苗和疗法的科学家们对是什么使这些自然产生的抗体中的某些抗体——比如J08，比其他抗体更有效感兴趣。在Ward和他的合作者们首次发现J08的几个月后，很明显，与其他许多抗体不同的是，这种抗体对多种SARS-CoV-2变体都很有效。

在这项新的研究中，这些作者确定了J08与与SARS-CoV-2刺突蛋白结合在一起时的三维结构。他们证实，J08成功地附着在Alpha、Beta、Gamma和Delta变体上，并中和了这些病毒变体，阻止它们复制。然而，J08附着在Omicron变体上的速度要慢7倍左右，然后迅速脱落下来。与其他变体相比，要完全中和Omicron SARS-CoV-2需要大约4000倍的J08。

论文共同第一作者、斯克里普斯研究所Ward实验室高级科学家Gabriel Ozorowski说，“对于Omicron以外的变体，这种抗体迅速结合，几个小时都不会脱落。对于Omicron，我们最初很高兴地发现它仍然能结合，但它的脱落速度非常快。我们确定了导致这种情况的两个结构变化。”

这些作者发现对于所有的SARS-CoV-2变体，J08与这种病毒的一个非常小的部分结合---即使在这种病毒发生突变的情况下，这个部分通常也保持不变。此外，J08可以在两个完全不同的方向上附着，就像一把钥匙，不管门是正面朝上还是反面朝上，它都能打开门。

论文共同第一作者、斯克里普斯研究所Ward实验室经理Jonathan Torres说，“这种小而灵活的足迹是J08能够承受如此多突变的部分原因---这些突变不会影响这种抗体的结合，除非突变碰巧发生在这种病毒的这一个非常小的部分。”

然而，SARS-CoV-2的Omicron变体有两个突变（称为E484A和Q493H），改变了这种病毒与J08直接接触的这个小区域，将它固定在原位。Ward和他的合作者们发现，如果这两个突变中只有一个存在，J08仍然能够结合并强烈中和这种病毒，但是这两个突变的同时存在都使得J08对Omicron变体的中和效果降低。

这些作者说，这些新的结果支持继续对基于J08的单克隆抗体进行临床试验。Ozorowski说，“我认为我们非常有信心，未来的变体不一定会像Omicron那样同时出现这两个关键的突变，因此这让我们对J08继续保持非常有效充满希望。”

转自：“科研之友 ScholarMate”微信公众号

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