Gut (IF=32) | 同济大学刘占举团队揭示炎症性肠病的发病新机制

炎症性肠病（inflammatory bowel disease, IBD）是指原因不明的一组非特异性慢性胃肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病。近年来，儿童炎症性肠病发病率有上升趋势，严重影响了患儿的生长发育和生活质量。然而IBD病因与发病机制至今仍未完全明确，目前认为其发病机制是由大量肠道细菌诱发的过度肠黏膜免疫反应，在具有遗传易感性的人群中导致肠黏膜损伤。

单核细胞趋化蛋白-1诱导蛋白1（monocyte chemotactic protein-1-induced protein 1, MCPIP1）在炎症性肠病的黏膜中高表达，负调控免疫反应，而调控黏膜巨噬细胞功能的潜在机制尚不清楚。

2022年9月7日，同济大学刘占举团队在Gut（IF=32）杂志在线发表题为“MCPIP1 restrains mucosal inflammation by orchestrating the intestinal monocyte to macrophage maturation via an ATF3-AP1S2 axis”的研究论文，该研究探究了MCPIP1 在 IBD 发病机制中调节肠巨噬细胞分化和功能的作用。发现巨噬细胞特异性 Mcpip1 缺乏使巨噬细胞向 M1 样表型极化，以 Atf3-Ap1s2 依赖性方式阻止巨噬细胞成熟并加剧肠道炎症，从而为 IBD肠道巨噬细胞功能提供新的机制见解。

炎症性肠病 (IBD) 是一种影响胃肠道的慢性复发性炎症性疾病。先天免疫细胞，尤其是肠道常驻巨噬细胞，在维持肠道稳态方面发挥着双重作用和调节肠黏膜的炎症反应。肠黏膜中的成熟巨噬细胞主要来源于新募集的循环单核细胞，然后与常驻巨噬细胞一起构成肠道单核细胞-巨噬细胞池。这些肠道组织常驻巨噬细胞和募集的单核细胞发挥作用，并作为精细的稳态调节剂，在感染和自身免疫过程中表现出显着的组织修复和促进伤口愈合的能力。此外，巨噬细胞具有高度的可塑性和异质性。一方面，它们可以分化为 M1 样巨噬细胞，产生 TNF-α、IL-6和活性氧等促炎细胞因子，从而促进巨噬细胞活化，使肠黏膜的炎症损伤持续存在。另一方面，它们也可以通过选择性激活产生M2样巨噬细胞，产生IL-10、TGF-β和PGE2等抗炎细胞因子，从而诱导肠道炎症消退，促进肠黏膜愈合。该研究构建了在骨髓细胞特异性敲除MCPIP1 (Mcpip1ΔMye) 的小鼠，并探究了MCPIP1 在葡聚糖硫酸钠(DSS) 和三硝基苯磺酸(TNBS) 诱导的实验性结肠炎发病机制中的作用。结果发现，与同窝小鼠相比，Mcpip1ΔMye小鼠在宏观和微观上都发生了显著严重的DSS 诱导和 TNBS 诱导的结肠损伤。其特征是巨噬细胞迁移能力和 M1 巨噬细胞极化增加，肠粘膜中单核细胞到巨噬细胞的成熟减少，这暗示MCPIP1在实验性结肠炎模型中通过调节巨噬细胞极化和成熟在黏膜炎症的发病机制中起关键作用。接着，研究人员揭示了来自固有层CD14+ 细胞的单核细胞/巨噬细胞谱系的促炎群体，并以 Atf3-Ap1s2 轴依赖性方式阻止了 Mcpip1ΔMye 单核细胞到巨噬细胞的成熟。发现Ap1s2 或 Atf3 的沉默显著抑制了 Mcpip1ΔMye 巨噬细胞的巨噬细胞迁移、M1 样巨噬细胞极化以及趋化因子和促炎细胞因子的表达。

值得注意的是，体内阻断Ap1s2能够通过增强肠道巨噬细胞成熟改善了 Mcpip1ΔMye小鼠中DSS 诱导的结肠炎。此外，MCPIP1、激活转录因子 3  (ATF3) 和 AP1S2 在活动性 IBD 患者的炎症黏膜中高表达，并与疾病严重程度相关。抑制MCPIP1使IBD 患者中 M1 样巨噬细胞极化和细胞因子的表达上调。相比之下，ATF3或 AP1S2 的阻断显著抑制了 IBD 患者的 M1 样巨噬细胞极化和促炎细胞因子的产生。

总的来说，该研究发现巨噬细胞特异性 Mcpip1 缺乏使巨噬细胞向 M1 样表型极化，以 Atf3-Ap1s2 依赖性方式阻止巨噬细胞成熟并加剧肠道炎症，从而为 IBD 期间肠道巨噬细胞功能提供新的机制见解。这些数据突出了表达骨髓的 MCPIP1 通过干扰 ATF3-AP1S2 信号通路在调节肠道巨噬细胞功能和成熟中的关键作用，并阐明了作为 IBD 管理的潜在治疗靶点的意义。

参考消息：https://gut.bmj.com/content/early/2022/09/07/gutjnl-2022-327183

转自：“iNature”微信公众号

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