日前，来自麻省理工学院 David H. Koch 研究所的 Robert Langer 教授，其作为 COVID-19 mRNA 疫苗制造公司 Moderna 的联合创始人接受了科学媒体 GEN 的采访，向人们介绍了当前新兴疫苗技术的现在和未来。在不修改原意的基础之上，生辉对于本次发言内容的编译如下。
GEN：mRNA 疫苗背后的技术已经存在了几十年，但直到疫情到来，我们才第一次看到公开可用的 mRNA 疫苗。为什么该技术没有更快地进入市场？
Langer：过去 30 年间，在数百名科学家的努力之下 mRNA 疫苗和疗法得以面世，但 COVID-19 疫情则极大地加速了 mRNA 疫苗在制造业与商业方面的进展。
事实上，在 2019 年末至 2020 年初期间，在 COVID-19 危机开始之时，Moderna 和 BioNTech 以及 CureVac 等公司已有多种不同疫苗和疗法进入到临床试验之中。
当时 Moderna 共有八种疫苗的人体临床试验正在进行，其中包括个性化的癌症疫苗、针对寨卡病毒的疫苗以及一种针对偏肺病毒和副流感病毒的双重疫苗等等。面对 COVID-19 疫情的爆发，Moderna 意识到利用其 mRNA 工具和技术能够快速满足对于疫苗研发的需求。其中所有必须的技术与设备已经“就位”，例如正确的 mRNA 化学和用于保护 mRNA 的纳米载体。因此，该组织立刻集中精力，在不损害公共安全的情况下尽快为患者提供用于 COVID-19 的 mRNA 疫苗。
Moderna 的科学家们很快确定了冠状病毒 SARS-CoV-2（刺突蛋白）的理想蛋白质候选者，确定了编码该蛋白质所需的 mRNA 序列，并在六个月后获得 FDA 的批准。
与传统疫苗相比，mRNA 疫苗的诸多优势促使其成为了对抗 SARS-CoV-2 的首选。这些优势包括能够在出现新变体时快速更新疫苗、开发组合疫苗以同时对抗多种变体（和病原体）的能力，以及快速扩展以服务全球人口的能力。
更重要的是，Moderna 的 mRNA 平台生成的抗原具有卓越的生物保真度和比传统疫苗更高的成功率——所有这些都在创纪录的时间内完成。mRNA 疫苗不需要大型制造厂来生产。所有 mRNA 疫苗和治疗剂都可以通过相同的过程在同一地点生产。
GEN：mRNA 疫苗可以针对哪些其他疾病或病症提供保护？
Langer：当前，Moderna 正在研究中的 mRNA 疫苗包括靶向潜伏病毒，如 Epstein-Barr 病毒（EBV）和巨细胞病毒（CMV）的疫苗以降低健康风险。还包括一体化治疗 COVID-19、季节性流感和呼吸道合胞病毒（RSV）的 mRNA 疫苗。此外，Moderna 正在计划开发用于单纯疱疹病毒（HSV）、多发性硬化症（MS）、癌症和 HIV 的 mRNA 疫苗。
其中，HSV、CMV 和 EBV 是通过多种蛋白质进入细胞的大型病毒。确定靶向哪些蛋白质仍然是一个挑战，开发用于微调身体免疫反应的佐剂同样也是挑战。而艾滋病毒的情况就更为复杂，免疫系统必须经过严格训练才能产生特定类型的抗体（广泛中和抗体或 bnAbs）从而对抗 HIV。因此，真正具有保护性的 HIV 疫苗可能需要结合多种抗原来刺激多种 bnAbs 类别的形成。
事实上，mRNA 疫苗几乎可以针对任何病毒或细菌感染类疾病提供保护。与传统疫苗不同，mRNA 疫苗仅受免疫系统自身对抗病原体能力的限制。一旦确定了理想的候选蛋白质，就可以相对简单地识别编码这些蛋白质所需的 mRNA。
GEN：mRNA 疫苗能否提供针对冠状病毒等一系列病毒的通用保护？
Langer：理论上可以。人工智能、机器学习和机器人过程自动化（RPA）技术可以帮助我们更快地对常见的家族病毒进行分类，预测潜在的变异和突变，并识别抗原-蛋白质靶标，同时消除人为错误。
此外，这些技术可以加速识别产生这些蛋白质所需的最理想、最高效的 mRNA 序列。随着时间的推移，人工智能/机器学习能够通过数据集的扩大从而不断提高该方法的广度和有效性。
GEN：mRNA 疫苗是否有潜力对抗抗菌素/抗生素耐药性？
Langer：当然。抗菌素和抗生素耐药性是一种自然进化过程，是病原体遗传变异和突变的结果，由此发展出的抗药性有助于生物的生存和繁衍。
首先，mRNA 疫苗有可能降低对于传统抗生素的依赖，从而帮助对抗抗菌素和抗生素耐药性。此外，Moderna 的 mRNA 平台能够通过识别最理想和最持久的靶向抗原、改进对新毒株的预测以及加速生产疫苗的方式来帮助对抗耐药性。
最后，通过训练免疫系统在细菌上寻找特定的表面蛋白，mRNA 疫苗可以更有效地针对特定的病原体。例如，通过选择“外壳蛋白”作为靶向抗原，针对耐药疟疾菌株的 mRNA 疫苗已经取得了令人鼓舞的结果。这将有助于避免使用毒性更大的抗生素，以及因此造成患者体内有益细菌被破坏的问题。
来源：Times
GEN：总的来说，mRNA 疫苗比“传统”疫苗更安全、更高效、更容易生产。然而，与所有技术一样，其在可访问性、可负担性、功效和安全性方面也将存在改进空间。目前来看，冷藏需求和可能的过敏反应等副作用是影响该技术应用的部分问题。针对于该类问题，研究人员是否有解决方案？
Langer：Moderna 正在利用人工智能和机器学习技术，通过最小化 mRNA 链的长度以实现让 mRNA 疫苗更安全、更耐用（具有更简单的冷藏要求）的方法。除此之外，Moderna 正在通过多管齐下的措施广泛、高效和安全地推动 mRNA 疫苗技术。
Moderna 的 mRNA Access 计划旨在通过与全球合作伙伴的合作，加速新 mRNA 疫苗的开发。该计划允许外部研究人员利用 Moderna 的平台，针对全球新兴和被忽视的传染病开展 mRNA 疫苗的开发工作。这一策略成倍地扩大了技术背后的“智囊团队”，并将带来更安全、更有效的疫苗研究成果。另一方面，为了有效对抗疫情，Moderna 已与战略国家签订了为期十年的供应协议。最后，Moderna 正在将其无专利的 COVID-19 疫苗技术扩展到另外 92 个中低收入国家，并在肯尼亚建立一个 mRNA 制造工厂。
在麻省理工学院，我们正在研究具备自我加强能力的疫苗，这种疫苗可以单次注射，不需要患者返回加强免疫。此外，我们还将开发制造更稳定的纳米颗粒的方法，以及可以在全球范围内稳定运输的微针贴片。
GEN：近期，部分研究人员讨论将开发通过药丸或喷鼻剂给药的疫苗。请问这种递送方法是否可以用于 mRNA 疫苗？
Langer：只要能找到一种适当、有效的递送机制用于保护 mRNA 免受局部环境（例如粘液、唾液、胃酸）的影响，同时促进 mRNA 递送到细胞，这一想法就可以实现。虽然疫苗接种的金标准是通过手臂肌肉注射，但鼻内 COVID-19 疫苗已被证明可以在人体中引发强烈的细胞免疫反应。
此外，在麻省理工学院，Giovanni Traverso 和我最近开发了一种自我定向的 mRNA “milli-injector” 胶囊。它使用聚合物涂层，通过 Milli-Needle 在胃内壁进行注射将 mRNA 递送到胃中，从而避免胃酸的破坏。这些实验成功地在胃粘膜中产生了蛋白质，以及全身吸收，但由于体积限制，它们的有效性可能仅限于胃肠道疾病。
鼻饲 mRNA 疫苗的一个主要障碍是清鼻。粘液和鼻纤毛本是抵抗病原体的有效保护屏障，但不幸的是，抗原吸收将随着鼻腔的过滤而减少。鼻饲 mRNA 疫苗的另一个缺点是成本，因为需要专门的递送系统。与肌肉注射不同，鼻内注射疫苗必须经受住多种生物障碍才能到达目标部位并提供长期保护。鼻用疫苗的配方和给药方法必须精确调整，并且需要通过免疫刺激剂进行扩增。
尽管如此，一些疫苗公司正在通过调整鼻粘膜毒性、粘膜粘附和 pH 值来试验鼻内给药。阿斯利康（AstraZeneca）和查尔姆斯理工大学（Chalmers University of Technology）已经启动了针对 SARS-CoV-2 的基于 mRNA 的鼻喷雾疫苗开发。我们认为这种鼻用疫苗非常有意义，因为病毒入侵正是通过鼻粘膜发生的。
药丸或鼻喷雾剂的优点包括能够减少患者对于用药的抵触并增加依从性。鼻内喷雾剂的具体优势包括易于组合疫苗、疫苗可经过简单更换以适应变体、对远处黏膜部位的保护以及更快的强免疫反应发生。
来源：Pixabay
GEN：您认为 mRNA 疫苗技术还有哪些其他方式可以改善人类福祉？
Langer：mRNA 疫苗使患者能够产生蛋白质，但这些蛋白质并不是必须用于刺激免疫系统来对抗疾病。mRNA 疫苗技术可用于替代患有遗传性代谢疾病（其中存在数百种疾病，例如苯丙酮尿症）患者体内缺失的蛋白质。这类疾病普遍由酶缺乏引起，导致患者身体无法制造或分解某些蛋白质。
苯丙酮尿症（PKU）患者体内的苯丙氨酸羟化酶水平较低，这是一种分解苯丙氨酸的蛋白质。没有它，苯丙氨酸将在体内积聚并可能达到毒性水平，甚至会导致脑损伤。目前有效的治疗方法只是减少含有苯丙氨酸的食物（包括所有肉类、牛奶、鸡蛋、奶酪、坚果、大豆、豆类等）。该疾病患者的饮食要求非常严格，并且需要补充一种特殊的饮料来保证必需的营养。
同样，mRNA 疫苗可用于帮助治疗抑郁症，使患者能够提高血清素或多巴胺水平，从而提升情绪或减少焦虑。简而言之，mRNA 疫苗可用于表达任何蛋白质并可能治疗几乎任何疾病。
GEN：对于有兴趣研究 mRNA 疫苗的新兴研究人员，您有什么建议？
Langer：我认为重要的是要意识到该技术的限制很少。无论是 mRNA 疫苗还是其他任何东西，我总是告诉我的学生要拥有巨大的梦想，梦想可以改变世界。当然如果你这样做，也可能会遇到障碍。当我第一次发现一种从小颗粒中传递包括核酸在内的大分子的方法时，我受到了科学界的嘲笑。我的前九项研究资助被拒绝了，世界上没有任何工程部门会聘请我担任教职。但我没有放弃，我总是告诉我的学生也不要放弃。
参考资料：
https://www.genengnews.com/topics/translational-medicine/infectious-diseases/whats-next-for-mrna-vaccines/
转自：“生物世界”微信公众号
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