以 PD-1/PD-L1 为代表的免疫检查点抑制剂（ICI）彻底改变了肿瘤治疗的格局[1]。然而，占比 ～95% 的低微卫星不稳定性/微卫星稳定性（MSS）转移性结直肠癌对 ICI 治疗几乎没有反应[2, 3]。
MSS 型结直肠癌免疫治疗耐药与肿瘤微环境（TME）中的免疫逃逸因素存在密切联系。TME 中的代谢通量，包括代谢底物的剥夺、代谢废物的积累和各种细胞类型的代谢活动，对于抗肿瘤免疫反应具有至关重要的影响[4]。免疫调节代谢基因、酶和代谢物被认为是「免疫代谢检查点」[5]。代谢拮抗剂可以通过触发不同的代谢程序来增强免疫细胞的功能并重塑免疫 TME，从而增强 TME 对免疫治疗的敏感性[5]。因此，抗代谢策略在解决 MSS 型结直肠癌免疫治疗难题方面具有巨大潜力。
近日，南方医科大学南方医院肿瘤内科石敏教授研究团队在 Cancer Immunology Research 上发表了题为 Remodeling Chondroitin-6-Sulfate–Mediated Immune Exclusion Enhances Anti–PD-1 Response in Colorectal Cancer with Microsatellite Stability 的研究论文。
该项研究证明了在 MSS 型结直肠癌中存在一种与预后不良相关的基质代谢-免疫排斥亚型，其特征是 6-硫酸软骨素（C-6-S）代谢物与 M2 巨噬细胞相互作用，在浸润边缘形成「排斥屏障」。
具体来讲，肿瘤相关成纤维细胞来源的 C-6-S 促进 pSTAT3 和 GLI1 的核共定位，激活 JAK/STAT3 和 Hedgehog 通路，从而诱导巨噬细胞向 M2 极化，导致 TME 免疫排斥；体内靶向 C-6-S 可以减少 M2 巨噬细胞积累，重新编程免疫抑制性 TME，增强 MSS 型结直肠癌对抗 PD-1 治疗的反应。总之，这项研究表明 C-6-S 可以作为一个「免疫代谢检查点」，可能为 MSS 型结直肠癌 ICI 联合策略提供新的依据。
研究团队发现，与 MSI-H 结直肠癌相比，MSS 结直肠癌的代谢与免疫 TME 之间的关系更强。随后，通过转录组的全面代谢通路评分，对 TCGA MSS 结直肠癌队列进行无监督聚类分析，发现存在 3 个具有显著不同代谢特征的代谢亚型：基质代谢型（SM）、核苷酸代谢型（NM）以及能量代谢型（EM）。值得注意的是，SM 亚型预后最差，Hippo、NOTCH 和 Wnt 等多种致癌途径显著激活，具有促肿瘤和抗肿瘤微环境因子同时上调、基质细胞（CAF、内皮细胞）及免疫抑制性髓系细胞（M2 巨噬细胞、MDSC）浸润显著增加等特征，呈现出免疫排斥微环境的特点（SM-免疫排斥亚型）。其中，SM 亚型的特征代谢通路——硫酸软骨素（CS）代谢通路是总生存的独立风险因素，同时与免疫排斥微环境因素具有强相关性。
图 1 基于转录组的全面代谢通路评分鉴定 MSS 结直肠癌代谢亚型
图 2 CS 代谢可能参与塑造 SM-免疫排斥微环境
接下来，研究团队通过数字病理分析发现一种特殊位点硫酸基团修饰的 CS——6-硫酸软骨素（C-6-S）在肿瘤侵袭前缘高表达，且与预后不良相关。进一步的免疫荧光共定位分析显示，CAFs 是结直肠癌 C-6-S 的重要来源。在肿瘤侵袭前缘，C-6-S 通过诱导 CD163+M2 巨噬细胞聚集，形成免疫排斥屏障，并驱逐 CD8+T 细胞。
图 3 肿瘤侵袭前缘 C-6-S+CAF 与 M2 巨噬细胞形成「免疫排斥屏障」
体内外实验表明，CAF 可以通过分泌 C-6-S 诱导巨噬细胞 M2 型极化。进一步发现，C-6-S 促进 JAK/STAT 和 Hedgehog 通路的关键转录因子 pSTAT3 和 GLI1 共同核转位，协同激活下游信号通路；STAT3 抑制剂或 Hedgehog 途径抑制剂可部分回复 C-6-S 或 CAF 诱导巨噬细胞的 M2 极化作用及免疫抑制表型。
图 4 CAF 来源的 C-6-S 诱导巨噬细胞向 M2 型极化并导致免疫排斥
图 5 C-6-S 激活 pSTAT3 和 GLI1 核转位协同激活下游 JAK/STAT3 与 Hedgehog 通路
为了探索靶向 C-6-S 的抑制剂 Surfen 能否改善 MSS 型结直肠癌免疫治疗的敏感性，研究团队通过构建 CT26 皮下瘤及 AOM/DSS 化学药物诱导模型，对 Surfen 与抗 PD-1 的联合策略进行疗效评估。结果显示，Surfen 联合抗 PD-1 方案以及三联方案（mFOLFOX 6/瑞戈非尼 + Surfen + 抗PD-1）可以减少 M2 巨噬细胞积累，促进 CD8+T 细胞浸润，抑制肿瘤生长并延长小鼠的生存期。
图 6 靶向 C-6-S 策略改善 MSS 型结直肠癌抗 PD-1 疗效
综上所述，MSS 型结直肠癌存在活跃的代谢-免疫交互作用，肿瘤侵袭前缘 CAFs 通过分泌 C-6-S 促进 pSTAT3 和 GLI1 核转位协同激活下游 JAK/STAT3 与 Hedgehog 通路，诱导巨噬细胞 M2 极化，塑造基质代谢-免疫排斥微环境；靶向 C-6-S 可以逆转巨噬细胞表型，重塑免疫微环境并改善 ICI 疗效，对结直肠癌免疫代谢交互作用研究具有重要意义。
南方医科大学南方医院肿瘤内科石敏教授为本论文的通讯作者。南方医科大学南方医院肿瘤内科吴绮静医生、黄琼医生为本论文的共同第一作者。
原文链接:
https://aacrjournals.org/cancerimmunolres/article/10/2/182/678016/
参考文献：
1. Le DT, Uram JN, Wang H, Bartlett BR, Kemberling H, Eyring AD, et al PD-1 blockade in tumors with mismatch-repair deficiency. N Engl J Med 2015;372:2509–20.
2. Ghiringhelli F, Fumet JD. Is there a place for immunotherapy for metastatic microsatellite stable colorectal cancer?Front Immunol 2019;10:1816.
3. Corcoran RB, Grothey A. Efficacy of immunotherapy in microsatellite-stable or mismatch repair proficient colorectal cancer-fact or fiction?JAMA Oncol 2020;6:823–4.
4. Li X, Wenes M, Romero P, Huang SC, Fendt SM, Ho PC. Navigating metabolic pathways to enhance antitumour immunity and immunotherapy. Nat Rev Clin Oncol 2019;16:425–41.
5. Mazumdar C, Driggers EM, Turka LA. The untapped opportunity and challenge of immunometabolism: a new paradigm for drug discovery. Cell Metab 2020;31:26–34.
转自：丁香学术
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