CMLS | 季雄课题组揭示BRD2介导RNA聚合酶II转录的功能机理

  在本研究工作中，作者首先建立了BRD2蛋白质瞬时降解胚胎干细胞系，结合多种技术手段分析发现BRD2蛋白降解导致不同基因的Pol II转录起始和延伸障碍。进一步发现组蛋修饰H3K4me3低的区域，需要BRD2帮助转录起始因子TAF3招募；高丰度H3K4me3修饰的活跃转录区域，需要BRD2抑制转录延伸过程中R-Loop的形成。随后通过ChIP-seq实验，探讨BRD2、BRD3和BRD4之间的交叉调控关系。作者意外地观察到，BRD2降解会导致BRD3在特定基因启动子区域的结合增加，但是BRD2和BRD3在增强子和超增强子的占位存在协同占位。为了进一步研究BRD2和BRD3对Pol II转录功能的影响，作者构建了BRD2/BRD3单降解和双降解细胞系，通过对不同BET蛋白的单独和组合调低后的Pol II ChIP-seq测序结果的分析，提出BRD2和BRD3可以以协同、拮抗和独立三种方式调控Pol II在不同基因上的转录。

  基于上述发现，作者进一步利用小鼠胚胎干细胞体外分化和多组学技术探讨了BRD2调控Pol II转录的生理意义。研究发现BRD2在不同发育阶段调控不同的基因：BRD2在干细胞阶段调控的基因与干细胞命运没有直接关系；然而BRD2在分化过程中调控分化相关基因的表达。这些分化基因在干细胞阶段有BRD2结合，BRD2降解后，相应基因启动子区域的Pol II起始也发生变化，表明BRD2在干细胞分化过程中蓄势待发协调Pol II转录起始。

实验室主页：

http://www.bio.pku.edu.cn/homes/Index/news_cont_jl/16/545.html

研究领域：

研究兴趣包括RNA聚合酶亚基、三维功能基因组及相分离相关的基因表达调控机理。以早期胚胎干细胞和癌症细胞为模型，运用基因组学、蛋白质组学、生物信息学、计算机模拟、CRISPR基因编辑、光学成像和生物化学等多学科技术开展RNA聚合酶亚基调控的分子机理、动态变化和疾病的相关研究。主要致力于：
1. RNA聚合酶亚基新型功能的系统鉴定与分子机理研究　　
2. RNA聚合酶亚基与人类重大疾病及抗病毒免疫
3. RNA聚合酶亚基相关的药物筛选

代表性研究成果：

1. Huang, J., Jiang, Y., Zheng, H., Ji, X.*, BAT Hi-C Maps Global Chromatin Interactions in An Efficient and Economical Way. Methods, 2020 Jan 1; 170: 38-47.
2. Jiang, Y., Huang, J., Lun, K., Li, B., Li, Y., Zheng, H., Li, Y., Zhou, R., Duan, W., Wang, C., Feng, Y., Yao, H., Li, C., Ji, X.*, Genome-wide Analyses of Chromatin Interactions After the Loss of Pol I, Pol II and Pol III. Genome Biology, 2020 Jul 2;21(1):158.
3. Yang, B., Li, B., Jia, Li., Wang, X., Jiang, Y., Ji, X.*, Yang, P.*, 3D Landscape of Hepatitis B Virus with The Chromatin of Human Cells. Cell Discovery, 2020 Dec 29;6(1):95.
4. Zhang, H.*, Ji, X.*, Li, P.*, Liu, C.*, Lou, J.*, Wang, Z., Wen, W.*, Xiao, Y., Zhang, M.*, Zhu, X.*, Liquid-liquid Phase Separation in Biology: Mechanisms, Physiological Functions and Human Diseases. Science China Life Sciences. 2020 April 30.
5. Ji, X., Dadon, D. B., Powell, B. E., Fan, Z. P., Borges-Rivera, D., Shachar, S., Weintraub, A. S., Hnisz, D., Pegoraro, G., Lee, T. I., et al. (2016). 3D Chromosome Regulatory Landscape of Human Pluripotent Cells. Cell Stem Cell 18, 262-275.
6. Ji, X., Dadon, D. B., Abraham, B. J., Lee, T. I., Jaenisch, R., Bradner, J. E., and Young, R. A. (2015). Chromatin proteomic profiling reveals novel proteins associated with histone-marked genomic regions. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 112, 3841-3846.
7. Ji, X., Zhou, Y., Pandit, S., Huang, J., Li, H., Lin, C. Y., Xiao, R., Burge, C. B., and Fu, X. D. (2013). SR proteins collaborate with 7SK and promoter-associated nascent RNA to release paused polymerase. Cell 153, 855-868.
8. Liu, X. S., Wu, H., Ji, X., Stelzer, Y., Wu, X., Czauderna, S., Shu, J., Dadon, D., Young, R. A., and Jaenisch, R. (2016). Editing DNA Methylation in the Mammalian Genome. Cell 167, 233-247 e217.
9. Sigova, A. A., Abraham, B. J., Ji, X., Molinie, B., Hannett, N. M., Guo, Y. E., Jangi, M., Giallourakis, C. C., Sharp, P. A., and Young, R. A. (2015). TranscrIption factor trapping by RNA in gene regulatory elements. Science 350, 978-981.
10. Fong, N., Kim, H., Zhou, Y., Ji, X., Qiu, J., Saldi, T., Diener, K., Jones, K., Fu, X. D., and Bentley, D. L. (2014). Pre-mRNA splicing is facilitated by an optimal RNA polymerase II elongation rate. Genes Development 28, 2663-2676.