1990年9月，William French Anderson（威廉·弗兰奇·安德森）领导进行了第一个获准用于人类的基因疗法临床试验，并获得成功。这对于科学界、患者和制药公司而言，都是是一个激动人心的时刻，这标志着基因治疗从概念变成了现实。
但此后，基因治疗就如同安德森本人一样，经历了一系列的跌宕起伏。
2017年，美国 FDA 批准第一款基因疗法，通过腺相关病毒（AAV）治疗先天性黑蒙症，此后，基因疗法的批准步伐迅速加快。如今全世界已有超过10款基因疗法上市，用于治疗癌症、病毒感染、遗传性疾病等等，在经过近几十年的曲折发展后，基因疗法已经成长为一个每年近百亿美元的大市场，成为最受关注的制药领域之一。
然而，最近一段时间，基因治疗领域却接连遭遇失败和挫折。
下个月，FDA 将召开顾问小组会议，审查蓝鸟生物（Bluebird Bio）的两款慢病毒基因疗法： Zynteglo（betibeglogene autotemcel，治疗输血依赖性 β-地中海贫血）和 Lenti-D（elivaldogene autotemcel，治疗脑肾上腺脑白质营养不良）。
作为基因治疗领域的旗舰公司，蓝鸟生物曾经风光无限，市值一度超过160亿美元，而如今，它的市值已不足3亿美元。如果这两款基因疗法再失败，那么蓝鸟生物很可能也将随之陨落。
在经过数十年的研究和数千次人体试验后，基因治疗领域终于获得了商业上的认可和成功，也引发了大型药企的一系列收购潮：Bamboo Therapeutics、AveXis、Spark Therapeutics、Nightstar Therapeutics、Audentes Therapeutics、Asklepios BioPharmaceutical、Juno Therapeutics 和 Kite Pharma 等基因治疗领域生物技术公司纷纷被收购，总价超过410亿美元。
然而，最近的一系列挫折让基因治疗领域重新回归现实，去年 Nature Reviews Drug Discovery 上发布的一项分析报告显示，在149项正在进行的 AAV 基因治疗临床试验中，有35%出现了严重不良事件【1】。而在今年2月份，杰富瑞投资银行发布的一报告显示，2021年40%的临床试验暂停来自细胞核基因治疗领域【2】。
去年9月份，为了处理频繁出现的 AAV 基因治疗相关不良事件，FDA 不得不专门成立了一个应对小组。在此前一年，Audentes Therapeutics （安斯泰来的子公司）的杜氏肌营养不良（DMD）的 AAV 基因治疗在临床试验中导致2名患者出现严重肝毒性并死亡，FDA 暂停了这项临床试验。
此外，Solid Biosciences、Sarepta Therapeutics、辉瑞 和 Homology Medicines 等进行的 AAV 基因治疗临床试验中也观察到了剂量限制性肝毒性。
然而，问题到这里还没有结束。
血栓性微血管病，这一种补体激活导致的血小板耗竭和急性肾损伤，在 Solid Biosciences 公司进行的杜氏肌营养不良（DMD）的 AAV 基因治疗临床试验中被发现，此后，接受诺华公司的 AAV 基因疗法 Zolgensma 治疗的脊髓性肌萎缩症（SMA）患者也发现了这种疾病。
此外，麻省总医院进行的一项 AAVrh10 载体的 AAV 基因治疗家族性肌萎缩侧索硬化症患者的临床试验，治疗后的患者在之后的尸检中发现有背根神经节的神经元丢失【3】。
而在2020年11月，Nature Biotechnology 发表的一项研究论文显示【4】，对患有 A 型血友病的狗进行 AAV 基因治疗后长达十年的观测，发现 AAV 病毒携带的治疗性基因片段有些被整合到了狗的染色体上控制生长的基因附近，有诱发癌症的可能性。
慢病毒载体同样存在着潜在毒性的担忧，去年8月，蓝鸟生物的治疗肾上腺脑白质营养不良的慢病毒疗法 Lenti-D 在3期临床试验中出现了患者骨髓增生异常综合征，FDA 随即暂停了这项临床试验。
AAV 基因治疗中反复出现的问题主要是注射剂量的增加导致不良后果，在低剂量下（10E10-10E11vg/kg），主要用于眼睛、耳朵能局部注射，或用于分泌蛋白、抗体等全身应用。但要想到达大脑深处、运动神经元或肌肉等组织，则需要上千倍的高剂量（2×10E13-3×10E14vg/kg），这些高剂量 AAV 容易带来毒性，但这背后具体的原因还不十分清楚，可能与高剂量带来的目的基因的高表达或体内预先存在的对 AAV 病毒的抗体所致。
目前，有包括 4DMT、64×Bio、Affinia Therapeutics、Capsida Biotherapeutics、Dyno Therapeutics、Generation Bio、StrideBio、VIVEbiotech、Vectalys 等在内的许多公司试图通过改造和设计 AAV 衣壳来避免这些问题。还有公司通过双 AAV 载体来克服 AAV 递送的基因片段的长度限制，还有研究将 AAV 隐藏在细胞外囊泡中，以躲避免疫系统攻击。此外，还有类病毒颗粒（VLP）、脂质纳米颗粒（LNP）等新型在体得到应用。
据估计，人体表面和体内生活着搞到380万亿病毒，因此，研究人员越来越有兴趣探索人体病毒组以寻找慢病毒和 AAV 以外的用于基因治疗的新型病毒载体。
例如，初创公司 Ring Therapeutics 正在开发与人类共生的指环病毒（Anellovirus）作为一种可以避开人体免疫系统的基因治疗载体。Krystal Biotech 则在不久前公布了其单纯疱疹病毒1型（HSV-1）载体的治疗营养不良性大疱性表皮松解症的1/2期临床试验结果。Amarna Therapeutics 正在探索多瘤病毒载体。辉瑞公司正在和爱荷华大学合作开发博卡病毒/AAV 杂交病毒载体，该载体具有更大的基因装载能力（5.2Kb）。
然而，这些研发工作都需要大量的资金支持，接连的失败，加上股市低迷的持续，最近一段时间，蓝鸟生物、Amicus Therapeutics、Sigilon Therapeutics、Freeline Therapeutics、Gemini Therapeutics 和 Passage Bio 都被迫裁员。
在慢病毒和腺相关病毒（AAV）基因疗法最近接连出现问题之后，基因治疗行业急需一场胜利来提振整个行业。
下个月，FDA 会给基因治疗行业带来好消息吗？
参考资料：
1.https://www.nature.com/articles/d41573-021-00017-7
2.https://endpts.com/hold-the-phone-biopharma-fda-imposed-clinical-holds-are-on-the-rise/
3.https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2005056
4.https://www.nature.com/articles/s41587-020-0741-7
5.https://www.nature.com/articles/s41587-022-01346-7
转自：学术观察
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