神药二甲双胍坎坷的诞生历程

科研腔 2022-05-08 15:00

以下文章来源于讴瑞编译 Ori Editing ，作者Ori-Editing

号称具有降糖、减肥、预防心血管疾病、抗衰老、改善多囊卵巢综合征、抗癌等功能的“神药”二甲双胍到底是什么呢？今天和大家聊一聊二甲双胍的身世。

二甲双胍的来源是一种草本植物——山羊豆，这种植物起源于欧洲南部和西南亚。

山羊豆在1772年就被John Hill赏识，推荐其用于治疗口渴和缓解多尿，而这些就是糖尿病的典型症状之一。另一方面山羊豆也被用于畜牧业作为牲畜催奶剂。在19世纪的时候（1891年）还被作为牧草引入美国，但是发现对牲畜有很强的毒性，被美国列入《联邦有害杂草名单》。

当上帝关上一扇门的时候，必会为你打开另一扇窗，不久后（1918年），山羊豆在医学领域的身份得到更进一步认可，科学家们通过动物实验确定出山羊豆中的胍类化合物是发挥降糖功效的主要成分。要知道在当时糖尿病对于人们还是绝症般的存在，所以这一降糖有效成分的确定，引起了医学界的关注。

在1920年几个单胍衍生物特别是异戊二烯胍（山羊豆碱）和双胍（十烷双胍）被科学家们寄予厚望，以期引入作为治疗糖尿病的有效化合物，但后面发现双胍类的毒性小于单胍，因此科学家们更专注于合成双胍类化合物。

二甲双胍就是在1922年由Werner and Bell合成的，在1929年二甲双胍和其他双胍类化合物被报道可以降低动物（兔子和狗）的血糖水平。

但奈何生不逢时，此时胰岛素风靡，加之要在非糖尿病动物身上达到适度的降糖效果需要高剂量(与随后的糖尿病模型证据相比)，其潜能并未被科学家们发现，在随后的十年里，双胍类化合物逐渐被人们遗忘。

而它的再次破尘还是得益于其作为抗疟疾和流感的作用，在一些流感患者中使用二甲双胍发现了其降低血糖的趋势。1957年法国糖尿病学家Jean Sterne通过临床试验证实了二甲双胍可以治疗糖尿病，和它一道被挖掘出实力的还有其兄弟苯乙双胍和丁双胍。

双胍化合物风光时，苯乙双胍和丁双胍两兄弟由其更强的降糖作用一度掩盖了二甲双胍的光芒，而这俩兄弟导致的乳酸中毒风波（1977-1980）又一并累及了二甲双胍，使得二甲双胍还没有广受追捧便面临建议退市的情境。

二甲双胍可谓命途多舛，但Jean Sterne并未放弃二甲双胍，与研究团队进行了一系列研究证实二甲双胍的有效性和安全性，其乳酸酸中毒发生率也远远低于它的两个兄弟。

于1994年二甲双胍在美国获得批准，并于1995年引入市场，2011年被WHO列入基本药物清单。

二甲双胍这一路走来并不容易，其通过了长达20年（1977-1997）的UKPDS研究（英国糖尿病前瞻性研究），以及10年的随访，共历时30年的考验才正其身。而这项UKPDS研究也被认为是糖尿病治疗领域发展史上一个划时代的里程碑。

那么二甲双胍作为II型糖尿病一线药物又是如何发挥作用的呢？我们下期见！

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