医学科研小坑 医学科研小坑 2022-04-28 23:03
细胞因子是由免疫细胞（如单核、巨噬细胞、T细胞、B细胞、NK细胞等）和某些非免疫细胞（内皮细胞、表皮细胞、纤维母细胞等）经刺激而合成、分泌的一类具有广泛生物学活性的小分子蛋白质。具有调节固有免疫和适应性免疫、血细胞生成、细胞生长、APSC多能细胞以及损伤组织修复等多种功能。
细胞因子可被分为白细胞介素(IL)、干扰素(IFN)、肿瘤坏死因子(TNF)、集落刺激因子(CSF)、趋化因子、生长因子(GF)等。
一、细胞因子的作用方式
二、细胞因子的作用特点
多效性：一种细胞因子可以对不同细胞发挥作用；
重叠性：两种或两种以上的细胞因子具有同样或类似的生物学作用；
协同性：一种细胞因子可增强另一种细胞因子的功能；
拮抗性：一种细胞因子可抑制另一种细胞因子的功能；
多相性网络性效应
三、细胞因子是信号分子
增强免疫细胞效应
为了维持机体的生理平衡，抵抗病原微生物的侵袭，防止肿瘤发生，机体的许多细胞，特别是免疫细胞合成和分泌许多种细胞因子，并且通过细胞因子彼此沟通。
细胞因子是细胞释放到血液中的小分子蛋白质，可以令免疫细胞冲到感染部位、吞噬遭到损伤的细胞，甚至穿透血管壁，细胞因子还可以引发炎症，令被破坏的机体肿胀、发热以及疼痛。
细胞因子在细胞之间传递信息，调节细胞的生理过程，提高机体的免疫力，在免疫过程中，免疫细胞可以通过分泌细胞因子，招募更多的免疫细胞，更快地清除病原体。因此，我们认为细胞因子是一种“信号分子“！
四、什么是细胞因子风暴？
机体受到感染或创伤后， 免疫系统即刻发挥作用 。通过激活人体内的固有免疫和适应性免疫 清除异物，恢复体内的动态平衡。
如果异物很容易消除，则不会引起炎症反应。如果异物很顽强或者很多，此时产生的特异性和非特异性免疫不足以消灭异物，机体就会产生炎症反应，从而促进进一步的免疫反应的活化，产生更强的免疫反应，直至异物消除。如果炎症严重，过度的免疫反应就会引起机体损伤。
在炎症反应中，处于感染处的免疫细胞会分泌细胞因子，细胞因子会引导更多免疫细胞前往受感染处。同时，细胞因子也会激活这些免疫细胞， 被激活的免疫细胞则会产生更多的细胞因子，引导更多免疫细胞前往。由此形成一个正反馈调节 。
通常情况下，这一正反馈调节受到一定的调控。然而在某些情况下，这种调节机制失灵，机体内免疫细胞被大量活化，进而分泌更多细胞因子，即细胞因子风暴。目前为止，还没有完全了解这一现象的具体成因，但是有推测认为可能是由于免疫系统对新的、高致病的病原体产生的过激反应。
细胞因子风暴(cytokine storm)是指机体因剧烈刺激（如感染微生物）后引起体液中多种细胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、MCP-1和IL-8等迅速大量产生的现象，是引起急性呼吸窘迫综合征和多脏器衰竭的重要原因。
细胞因子风暴会产生什么影响？
由于细胞因子的过度分泌，使得病变部位的 血管通透性增大（为了募集免疫细胞），这就导致了病变部位的病原体 更容易地进入血管，同时也加速的血管中液体的外渗，从而破坏组织。
细胞因子风暴可以引发多种疾病（包括感染、急性呼吸窘迫综合征（ARDS），败血症、急性胰腺炎、风湿性疾病等。肺部由于结构特殊，其血管通透性在增加将产生极其严重的后果。
急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 为临床常见危重症，其发病急、病情重、治疗手段有限，病死率高达40%~70%。ARDS的根本发病原因即细胞因子风暴：肺组织中炎症反应失控，过度免疫应答使大量的免疫细胞在肺中激活、募集。
因此，早期发现细胞因子风暴是降低ARDS等多种疾病发生率的重要途径！
五、细胞因子的应用领域
1、治疗疾病
目前，利用基因工程技术产生重组的细胞因子作为生物应答调节剂，已用于临床治疗肿瘤、感染、造血功能障碍等，并获得了较好的疗效。细胞因子已成为新一代的治疗药物，其低剂量即可发挥药效作用，且不良反应较轻，是一种全新的生物制剂，也是对一些疑难杂症不可缺少的治疗手段。
目前已获批准的药物有IFN-α、IFN-β、IFN-γ、IFN-ε、PO、GM- CSF、G- CSF、IL- 3；临床试验的药物有IL- 1、IL- 3、IL- 4、IL- 6、IL- 11、M- CSF、SCF、TGF-β等。其通过各种途径而使体内细胞因子水平增加，达到治疗疾病的目的。临床治疗效果较好的有IFN、IL- 2、TNF、CSF。细胞因子阻断和拮抗疗法是抑制细胞因子的产生和阻断细胞因子与其受体结合，以及受体后信号的传导过程，使细胞因子的病理性作用难以发挥。
2、检测
对细胞因子的检测不仅是基础免疫研究的有效手段，同时在临床对疾病诊断、疗效判断及细胞因子治疗检测方面具有重要价值。但是，由于细胞因子在体内的含量甚微，对细胞因子检测的实施较为困难，而且采用不同方法所得的结果差异也较大，其准确性难以判断。
目前检测方法有：⑴生物学检测法。包括细胞增殖法、靶细胞杀伤法、细胞因子诱导的产品分析法和细胞病变抑制法。⑵免疫学检测法。⑶分子生物学方法。以上检测方法，各有其优缺点。生物学检测法为常用方法，比较敏感、可靠，但检测时间较长，步骤繁多，不易掌握；免疫学检测法较简单、迅速，且敏感度低于生物学检测；分子生物学检测法是检测基因的表达，主要用于对机制的探讨。
3、美容医学
皮肤生长期一般在25岁左右就结束了，也就是说25岁是年轻肌肤与老化肌肤的分水岭，之后生长与老化是同时进行的。人体内细胞因子的自然生理含量极少，由于其生理功能和生物学效应贯穿于人体生长发育的全过程，故其扮演着重要角色。当前，细胞因子是医疗美容市场应用较广泛的物质之一。目前应用生物美容的生长细胞因子有EGF、FGF、KGF，以及其他细胞因子(VEGF、HGF、IGF- 1)。
⑴表皮生长因子(EGF)。于1962年由Montalcini和Cohen发现，并于1986年获得了诺贝尔奖，从此揭开了皮肤衰老之谜。因其能促使皮肤的年轻化，故被称为“美丽因子”。主要作用是调节表皮与上皮细胞生长及分化增殖，促进毛细血管生长，改善细胞微环境，从而保持细胞的活性等。
⑵成纤维细胞生长因子(FGF)。包括酸性成纤维细胞生长因子(aFGF)和碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)。这两种细胞因子均能促进成纤维细胞生长，提高皮肤合成胶原蛋白的功能，从本质上改善了皮肤的状况。其主要作用是修复损伤、去皱、美白、祛斑、防粉刺等。
⑶角质细胞生长因子(KGF)。该生长因子属于FGF家族。由间充质干细胞分泌，并通过旁分泌途径来刺激上皮细胞增殖，促进且维持人角化细胞、表皮细胞及上皮细胞的增殖、迁移分化和存活等，并能促使皮肤毛囊、皮脂腺前体细胞增强和分化，激发头皮毛囊的发育，预示生发的潜在应用。
⑷其他。血管内皮细胞生长因子(VEGF)能促进血管内皮细胞增殖及血管生成，增加血管通透性，对改善皮肤微环境循环并增强皮肤细胞的合成代谢起着重要作用；干细胞生长因子(HGF)是由人脑垂体前叶分泌的。自1985年罗德曼将HGF应用于临床30余年来的研究表明，IGF- 1、脑垂体前叶分泌1的HGH能独立存在2～4 min，并由肝脏迅速转化为胰岛素样生长因子1(IGF-1)在体内发挥作用。IGF- 1与 血小板衍生生长因子(PDGF)有协同作用，能增加表皮和内皮的再生。
六、一表告诉你52种细胞因子来源和功能
临床可以从细胞因子水平，大致了解哪些免疫细胞参与了反应，产生了什么后果，从而与临床表现进行联系；科研可以从中了解作用机制和参与的细胞组成。
细胞因子 来源 功能/效应
IL-1α，IL-1β 单核、巨噬、树突状细胞、NK、B、内皮细胞 通过增强细胞因子（如IL-2及其受体）表达共刺激T细胞活化；增强B细胞增殖和成熟、NK细胞毒性；诱导巨噬细胞的IL-1、IL-6、IL-8、TNF、GM-CSF和PGE2的表达；诱导趋化因子和内皮细胞的ICAM-1、VCAM-1的表达起到促炎症作用；诱导发热、急性期蛋白表达、骨吸收。
IL-2 Th1 诱导活化T细胞和活化B细胞的增殖；增强NK细胞毒活性，增强单核细胞和巨噬细胞杀伤肿瘤细胞和细菌能力。
IL-3 T、NK、肥大细胞 造血细胞前体生长和分化；肥大细胞生长。
IL-4 Th2、Tc2、NK、NKT、γδT、肥大细胞 诱导Th2细胞；刺激活化B、T、肥大细胞的增殖；上调B细胞、巨噬细胞MHC II类分子和B细胞的CD23；下调IL-12产生从而抑制Th1分化；增强巨噬细胞胞吞作用；诱导免疫球蛋白切换至IgG1和IgE。
IL-5 Th2、肥大细胞 诱导嗜酸和活化B细胞增殖；诱导免疫球蛋白切换至IgA。
IL-6 Th2、单核、巨噬、树突、骨髓基质细胞 促进髓系干细胞分化，促进B细胞分化为浆细胞；诱导急性期蛋白表达；增强T细胞增殖；对Th17和Tfh。
IL-7 骨髓和胸腺基质细胞 诱导淋系干细胞分化为T系祖细胞和B系祖细胞；活化成熟T细胞。
IL-8/CXCL8 单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞 介导中性粒细胞的趋化和活化。
IL-9 Th 诱导胸腺细胞的增殖；增强肥大细生长；与IL-4诱导免疫球蛋白切换至IgG1和IgE有协同作用。
IL-10 Th、Tc、B、单核细胞、巨噬细胞 抑制小鼠IFNγ分泌，抑制人IL-2分泌，抑制Th1细胞；下调单核细胞、巨噬细胞、树突细胞的MHC II类分子和细胞因子（IL-12等）产生，从而抑制Th1分化；抑制T细胞增殖；增强B分化。
IL-11 骨髓基质细胞 促进早期B细胞和巨核细胞的分化；诱导急性期蛋白表达。
IL-12 单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、B细胞 Th1分化关键性细胞因子；诱导Th1、CD8+T、γδT、NK的增殖和IFNγ的产生。增强NK细胞和CD8+T细胞毒作用。
IL-13 Th2、肥大细胞 抑制巨噬细胞的活化和细胞因子分泌；共刺激B细胞增殖；上调B细胞和单核细胞的MHC II类分子和CD23表达；诱导免疫球蛋白表达切换为IgG和IgE；诱导内皮细胞VCAM-1表达。
IL-15 T、NK、单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、B细胞 诱导T、NK、活化B细胞增殖，诱导NK、CD8+T的细胞因子产生；T细胞的趋化因子之一；刺激小肠上皮细胞生长。
IL-16 Th、Tc 诱导CD4+T、单核、嗜酸；诱导MHC II类分子表达。
IL-17 T细胞 促炎性作用；刺激TNF、IL-1β、IL-6、IL-8、G-CSF等因子表达。
IL-17A Th17、NK、中性类细胞 促炎性作用；刺激上皮细胞、内皮细胞、纤维母细胞表达TNF、IL-1β、IL-6、IL-8、G-CSF等因子。
IL-17F Th17、NK、中性粒细胞 与IL-17A相似。
IL-18 巨噬细胞、树突状细胞 诱导T细胞产生IFNγ；增强NK细胞毒作用。
IL-19 单核细胞 调节Th1活性。
IL-20 单核细胞、角质形成细胞 调节皮肤炎症反应。
IL-21 Th 调节造血作用；NK分化；B细胞活化；T细胞共刺激；Tfh定向分化和存活。
IL-22 T细胞 抑制Th2的IL-4产生。
IL-23 树突状细胞 诱导Th1增殖和IFNγ产生；诱导Th17扩增和存活；诱导巨噬细胞表达促炎性因子（如IL-1、IL-6、TNF）。
IL-24 Th2、单核细胞、巨噬细胞 诱导TNF、IL-1、IL-6表达，诱导抗肿瘤活性。
IL-25 Th1、巨噬细胞、肥大细胞 诱导IL-4、IL-5、IL-13表达，诱导Th2相关病理变化。
IL-26 T细胞、NK细胞 增强上皮细胞产生IL-8和IL-10。
IL-27 树突状细胞、单核细胞 诱导Th1反应；增强IFNγ产生。
IL-28 树突状细胞、单核细胞 1型IFN样活性，抑制病毒复制。
IL-29 树突状细胞、单核细胞 1型IFN样活性，抑制病毒复制。
IL-30 抗原递呈细胞 IL-27异聚体的P28亚单位，调节初始T细胞对IL-12的反应能力；与IL-12呈协同作用诱导IFNγ表达。
IL-31 T细胞 促进皮肤炎症反应。
IL-32 NK细胞、T细胞 促进炎症反应；在活化介导的T细胞凋亡中起着一定作用。
IL-33 基质细胞、树突状细胞 诱导Th2因子产生；介导嗜碱粒细胞和肥大细胞的趋化作用。
IL-34 基质细胞、树突状细胞 刺激单核细胞增殖和巨噬细胞前体形成。
IL-35 Treg 对Th1、Th2、Th17产生免疫抑制作用，刺激Treg增殖。
IL-36α、IL-36β、IL-36γ 角质形成细胞、其它屏障组织、中性粒细胞 活化单核细胞、巨噬细胞、角质形成细胞产生多种促炎性因子，共刺激T细胞。
IL-37 未知 抗炎症作用，可能是IL-18R的拮抗剂；小鼠中不表达。
IL-38 未知 抗炎症作用，IL-36α同构体，可能是IL-36受体的拮抗剂。
GM-CSF Th、巨噬细胞、纤维细胞、肥大细胞、内皮细胞 刺激单核、中性粒细胞、嗜酸粒细胞、嗜碱粒细胞的生长；活化巨噬细胞。
G-CSF 纤维细胞、内皮细胞 刺激中性粒细胞前体的生长。
M-CSF 纤维细胞、内皮细胞、上皮细胞 刺激单核细胞前体生长。
SLF 骨髓基质细胞 刺激干细胞分裂（c-kit配体）。
TNF（TNFα） Th、单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、肥大细胞、NK细胞、B细胞 肿瘤细胞毒作用；可导致恶液质；诱导细胞因子分泌；诱导内皮细胞E选择素产生；活化巨噬细胞；抗病毒。
淋巴毒素（TNFβ） Th1、Tc 肿瘤细胞毒作用；增强中性粒细胞和巨噬细胞的胞吞作用；参与淋巴器官发育；抗病毒。
IFNα 白细胞 抑制病毒复制；增强MHC II类分子作用。
IFNβ 纤维母细胞 抑制病毒复制；增强MHC II类分子作用。
IFNγ Th1、Tc1、NK 抑制病毒复制；增强MHC II类分子作用；活化巨噬细胞；诱导免疫球蛋白表达切换至lgG2a；拮抗IL-4作用；抑制Th2增殖。
TGFβ Th、B细胞、巨噬细胞、肥大细胞 促炎性作用，例如诱导单核、巨噬细胞趋化作用；也可以抗炎性作用，例如抑制淋巴细胞增殖，诱导免疫球蛋白切换到IgA;促进组织修复。
LIF 胸腺上皮细胞、骨髓基质细胞 诱导急性期蛋白表达。
Eta-1 T细胞 刺激巨噬细胞的IL-12产生，抑制IL-10产生。
Oncostatin M T细胞、巨噬细胞 诱导急性期蛋白表达。
综合文章来源CellMax俱乐部、 细胞因子专家、干细胞说
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