氟唑帕利（Fuzulopari），是一种新型、强效的、口服聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂，在接受二线或后期化疗方案的生殖系BRCA 1/2突变和铂敏感的复发性卵巢癌患者II期临床试验中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，但其长期生存获益及安全性仍需进一步探究。近日，Journaral of clinical oncology杂志发表了一篇中国医学科学院肿瘤医院吴令英教授团队的一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照的III期试验研究1，该试验探讨了与安慰剂相比，在高等级、铂敏感、复发性卵巢癌患者接受二线或后续铂化疗后作为维持治疗的有效性和安全性。研究结果提示，Fuzuloparib作为维持疗法在改善无进展生存期方面优于安慰剂，在有种系BRCA 1/2突变的患者或没有突变的患者中观察到一致的受益趋势，且安全性可控。
研究背景
卵巢癌是全世界妇女癌症相关死亡的主要原因之一2。大多数晚期卵巢癌患者对最初的铂类化疗有临床反应；然而，治疗效果会随时间推移而减弱，且复发不可避免，每次复发后无化疗间隔（CFI）会逐渐缩短3。
PARP抑制剂改变了卵巢癌治疗的格局4。通过利用乳腺癌易感基因 (BRCA) 突变和 DNA 损伤反应缺陷，这些药物传播单链 DNA 断裂、积累双链断裂并阻断 DNA 修复途径，最终导致合成致死性5。迄今为止，美国和欧盟已批准使用三种 PARP 抑制剂（奥拉帕利、尼拉帕利和rucaparib ）作为对铂敏感复发性卵巢癌患者的维持治疗，其基础是几项随机 III 期试验显示的其对无进展生存期 (PFS)的显著改善6。
Fuzuloparib（原名fluzoparib）是一种新型、强效、可口服的PARP抑制剂。一项临床前研究显示，与血浆相比，Fuzuloparib在肿瘤中具有优先暴露，在MDA-MB-436异种移植小鼠中，低剂量就能观察到PAR形成几乎完全抑制7。此外，在一项I期试验中，Fuzuloparib显示出极佳的口服生物利用度，较低的药物暴露和浓度的变异系数，多剂量后在10-150毫克的剂量水平上药代动力学接近线性。基于II期试验中观察到的肿瘤缓解率（69.9%）和12个月的中位PFS（95%CI，9.3-13.9）8，中国于2020年12月11日首次批准Fuzuloparib用于治疗已经接受了二线或后期化疗方案的生殖系BRACA1/2突变和铂敏感复发性卵巢癌患者。在此，本研究进行了一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照的III期试验，以进一步探索Fuzuloparib与安慰剂作为高等级、铂敏感、复发性卵巢癌患者二线或后期铂类化疗反应后的维持治疗的有效性和安全性。
研究方法
以前至少接受过两种基于铂类化疗，且对最近的治疗方案达到完全反应（CR）或部分反应（PR）的铂敏感、复发性卵巢癌患者（表1），按2:1比例随机分配接受Fuzuloparib（150mg，每天两次）或安慰剂，连续治疗28天。主要终点是由盲法独立审查委员会（BIRC）评估的无进展生存期（PFS），以及有种系BRCA 1/2突变亚群的PFS。此外，CFI、OS、客观反应率、安全性、耐受性及健康相关生活质量均被评估，并进行相应统计学分析。
排除标准：
1. 5年内患其他恶性肿瘤；
2.未经治疗的中枢神经系统转移；
3.免疫缺陷或活动性肝炎；
4.接受过任何PARP抑制剂治疗；
5.重新接受任何系统化疗；
6.在随机分配前4周内接受内分泌治疗；
7. 接受任何分子靶向治疗（在5个半衰期内）；
8.在研究治疗第一剂量后2个月内引流腹水或胸腔积液；
9. 之前治疗诱发的不良事件（AEs）达到2级或以上（不包括脱发）。
研究结果
2019年4月30日至2020年1月10日期间，252名患者被随机分配到fuzuloparib（n=167）或安慰剂（n=85）。（图1、表1）
根据BIRC的评估，共有115例（45.6%）PFS事件，fuzuloparib组55名（32.9%）和安慰剂组60名（70.6%）。fuzuloparib组患者中位PFS为12.9个月（95%CI，11.1至未达到[NR]），安慰剂组为5.5个月（95%CI，3.8至5.6个月）（HR = 0.25；95%CI，0.17至0.36；单侧P < 0.0001；图2A），符合优势标准。
森林图结果表明，在所有亚组中相比安慰剂组， fuzuloparib组PFS优势更为明显（图2B）。尽管在fuzuloparib组中，Kaplan-Meier估计的中位PFS还不成熟，但fuzuloparib治疗使有生殖系BRCA 1/2突变的患者（HR = 0.14；95%CI，0.07至0.28；图3A）和没有这种突变的患者（HR = 0.46；95%CI，0.29 - 0.74；图3B）的中位PFS更长。研究者评估的PFS显示，与安慰剂相比，使用fuzuloparib有一致的改善（中位数12.9个月[95%CI，11.0-NR] vs 5.4个月[95%CI，3.8至5.6]；HR = 0.27；95%CI，0.18-0.39；图A1）。
研究者评估的中位TTP、中位CFI和症状恶化的中位时间（定义为FOSI总分比基线下降2分），显示Fuzuloparib的疗效比安慰剂更好。且从EQ-5D-5L和EuroQol视觉模拟量表的基线变化来看，Fuzuloparib组生活质量与安慰组相似（图A2）。
此外，Fuzuloparib组和安慰剂组的中位治疗时间分别为34.0周（5.7-106.6周）和25.8周（6.0-60.3周）。Fuzuloparib组最常见的≥3级治疗突发不良事件是贫血（25.1%）、血小板计数减少（16.8%）和中性粒细胞计数减少（12.6%）。只有一名患者（0.6%）因治疗相关毒性（同时出现白细胞计数和中性粒细胞计数减少）而停止使用Fuzuloparib。（表2）进行中期分析时，没有骨髓增生异常综合征（MDS）或急性骨髓性白血病（AML）发生。Fuzuloparib组一名患者（0.6%）发生心脏猝死（5级AE），但被认为与研究治疗无关。
结论及讨论
在铂敏感、复发性卵巢癌的患者中，fuzuloparib组的中位PFS明显长于安慰剂组。尽管fuzuloparib组的中位PFS仍不成熟，但研究显示患者的PFS有良好的改善（HR= 0.25；95%CI，0.17-0.36；单侧P < 0.0001）。
在FZCOUS-2试验中，使用fuzuloparib治疗后疾病进展或死亡的风险降低，与其他PARP抑制剂在类似III期临床试验中的报告相似。在所有预先指定的亚组中PFS明显改善，表明有大量的患者可以从fuzuloparib稳定获益。值得注意的是，在有生殖系BRCA 1/2突变的患者中，与安慰剂相比，fuzuloparib提供了有临床意义的PFS获益（HR = 0.14；95%CI，0.07至0.28）；这种一致的趋势在没有生殖系BRCA 1/2突变的患者中得以保持（HR = 0.46；95%CI，0.29至0.74），表明无论生殖系BRCA 1/2突变状态如何，fuzuloparib都能带来PFS获益。
FZOCUS-2试验显示，接受fuzuloparib治疗的患者在TTP、CFI和症状恶化时间方面有明显的延迟趋势，而且病人报告的健康相关生活质量结果在fuzuloparib组和安慰剂组之间相似。这些发现表明，接受fuzuloparib作为维持治疗可维持患者生活质量，同时延迟疾病进展。 本研究中的OS数据还不成熟，目前还不知道接受fuzuloparib的患者观察到的PFS改善是否转化为直接的生存益处，还需更长时间随访。
总的来说，fuzuloparib的安全性和耐受性可接受，通过剂量调整可控，这与II期试验中观察到的结果一致。fuzuloparib组，恶心、呕吐、贫血和气喘等类依赖性毒副作用的发生率都与其他PARP抑制剂的报告相似。其中大多数毒副作用通过减少或中断剂量可以在1-2周内缓解或恢复到2级。在FZOCUS-2试验中，fuzuloparib组患者的3级或更严重的血小板计数减少的发生率（16.8%）低于niraparib在非亚洲患者中的报告（NOVA试验7中的33.8%），但高于在奥拉帕利（SOLO2试验9中的1.0%）、rucaparib（ARIEL3试验10中的5.1%）和尼拉帕利在亚洲患者中（NORA试验16中的11.3%）的报告。
导致fuzuloparib剂量减少（24.6%）或中断（40.1%）的TEAEs发生率与奥拉帕利（SOLO2试验中分别为25.1%和45.1%9）相当，少于接受尼拉帕利（NOVA试验7中66.5%和68.9%）或rucaparib（ARIEL3试验10中54.6%和63.7%）治疗的患者。在FZOCUS-2试验中，接受fuzuloparib治疗的患者停药率很低，而且没有MDS/AML的报道，这与之前报道的一项中位随访期为15.9个月（13.5-18.5个月）的II期试验结果一致。然而，这些发现应谨慎解释，需要未来长期随访数据进一步验证，因为与其他PARP抑制剂III期试验中的患者相比，FZOCUS-2试验的随访时间和治疗暴露时间相对较短，可能一些时间依赖性的毒性在这段时间没有出现。
总之，对于铂敏感的复发性卵巢癌患者，无论是否有生殖系BRCA 1/2突变，氟唑帕利作为维持治疗显著改善PFS，且安全可控。
参考文献
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[2] Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, et al: Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin 68:394-424, 2018
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[7] Wang L, Yang C, Xie C, et al: Pharmacologic characterization of fluzoparib, a novel poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor undergoing clinical trials. Cancer Sci 110:1064-1075, 2019
[8] Li N, Bu H, Liu J, et al: An open-label, multi-center, single-arm, phase 2 study of fluzoparib in patients with germline BRCA1/2 mutation and platinum-sensitive recurrent ovarian cancer. Clin Cancer Res 27:2452-2458, 2021
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