中药毒理-top刊:遵义医科大揭示斑蝥素激活PERK/CHOP内质网应激,诱导自噬和凋亡引起肾毒性

近日，遵义医科大学贵州省斑蝥深度开发利用科技创新团队张建永、李晓飞教授在毒理学1区TOP期刊Food and Chemical Toxicology（IF=6.023）上发表题为“Endoplasmic reticulum stress contributes to autophagy and apoptosis in cantharidin-induced nephrotoxicity”的研究论文。该研究从体内外证明了内质网应激、自噬和凋亡协同合作在斑蝥素毒性中发挥的作用。研究结果表明斑蝥素可引起SD大鼠和肾HK-2细胞毒性，可进一步通过激活PERK/CHOP内质网应激途径、诱导自噬和凋亡引起肾毒性。该研究为厘清斑蝥素的致肾毒机制，为其临床应用和防控毒性提供了新的科学依据。

研究背景

近年来，天然药物的安全问题受到广泛关注。传统中药斑蝥，是芫菁科昆虫，也称作“西班牙苍蝇”，具有数千年治疗恶性肿瘤数历史，用药可追溯至《神农本草经》。斑蝥素（CTD）是其体内主要活性成分，因其具有升白、提高免疫的优势，已被开发成中药大品种复方斑蝥胶囊、艾迪注射液、艾易舒等用于肿瘤治疗。然而临床应用中常出现毒副作用，以肾毒性尤甚，具体机制并不清楚。本研究前期发现斑蝥素肾毒性与脂质代谢有关，脂质生物合成与内质网调节密切相关。因此，从内质网应激(ERS)角度探索斑蝥素肾毒性可能是一种新的视角。

研究结果

图1 体内CTD激活ERS、自噬和凋亡诱导肾毒性

图2  CTD暴露引起的肾HK-2细胞毒性

图3  CTD暴露引起的肾HK-2细胞凋亡

图4  CTD诱导的内质网应激和细胞自噬

图5  CTD激活内质网应激、细胞自噬和凋亡引起肾HK-2细胞毒性

图6  CTD诱导的细胞自噬依赖于内质网应激信号通路

团队基于前期研究，从内质网角度进行探索，明晰脂质紊乱的毒性机制。结果表明，斑蝥素可引起体内细胞毒性，引起肌酐、尿素氮等水平增加，并可激活内质网应激、自噬和凋亡，呈“量-毒”关系。体内初步结果进一步激发了团队从体外对内质网机制的探索与验证。研究表明斑蝥素可引起肾HK-2细胞存活率下降，LDH水平和细胞凋亡率上升，且呈“量-时-毒”关系。

随后，团队从影像学对机制进行探索，进一步发现斑蝥素可引起内质网扩张、自噬溶酶体形成，且内质网应激、自噬蛋白荧光表达增强。此外，分子蛋白水平发现发现斑蝥素可激活内质网应激、自噬与凋亡。最后，采用内质网应激抑制剂4-PBA验证，发现斑蝥素能通过抑制内质网应激、进一步抑制自噬和凋亡来减轻细胞毒性。

结论

本研究阐明了斑蝥素通过激活PERK/CHOP内质网应激信号通路，进一步诱导自噬与细胞凋亡，引起大鼠和肾HK-2细胞毒性。初步阐明了斑蝥素致肾毒机制，但仍需要进一步的实验来评估斑蝥素在其他模型中的毒性作用，为斑蝥素的新药研发与扩大其临床应用提供科学支持和理论依据。

遵义医科大学段灿灿、张建永教授为共同通讯作者，遵义医科大学研究生何天目为第一作者。本研究由国家自然科学基金（82060754、81803838 和 81760746）、名贵中药资源可持续利用能力建设项目（2060302）等基金项目资助。

原文地址：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0278691522001843?via%3Dihub

本公众号强力推荐，买细胞扫码咨询~交流细胞实验可联系小编加群，小编微信：1278317307。

如有侵权，请联系本站删除！