生信发文又添神热点——血管生成

今天给大家推荐一个很好的生信研究热点——血管生成(Angiogenesis）。推荐理由：血管生成相关的机制研究非常热，但是相关的生信文章有限。而且，不仅是肿瘤，多种非肿瘤疾病如肥胖、哮喘、动脉粥样硬化、神经变性、高血压、先兆子痫、呼吸窘迫、骨质疏松等等等都可研究哦！

为什么关注血管生成

营养物质、氧气、代谢物、化学介质和代谢废物可以通过细胞之间的血管运输，以维持免疫系统、体温和PH值的动态平衡。血管在胚胎发育、身体生长和伤口愈合中起着重要作用。尽管血管有利于组织生长和再生，但它会助长炎症和恶性疾病，并被肿瘤细胞利用来转移和杀死癌症患者。因为血管滋养着身体的几乎每一个器官，偏离正常的血管生长会导致许多疾病。仅举几个例子，血管生长或维持不足可导致中风、心肌梗死、溃疡性疾病和神经退化，以及血管异常生长或重塑导致癌症、炎症性疾病、肺动脉高压和盲眼疾病。

血管生成的形成机制

血液循环系统在向组织输送营养物质和化学物质、清除废物和维持平衡方面至关重要。由主动脉、动脉、毛细血管和静脉组成的血管系统将血液输送到整个身体。血管形成的几种机制已被确认（图1），下面简要介绍一下。

a.萌芽血管发生（Angiogenesis）：芽体(尖端细胞)的形成和生长，最终与现有的血管或新形成的芽体融合的过程。

b.肠套叠性血管生成:在原有血管一分为二的地方形成新的脉管系统。

c.血管生成（Vasculogenesis）:内皮祖细胞的产前新血管形成。内皮祖细胞增殖并形成管腔，最终组装成新的血管

d.内皮祖细胞的募集:通过募集循环内皮祖细胞在肿瘤中形成血管。

e.血管拟态:由肿瘤细胞形成的基质包埋的导液网。

f.癌症干细胞(CSC)的分化:通过CSC向内皮细胞的分化在肿瘤中形成新血管

值得注意的是与正常组织使用发芽血管发成、血管生成和肠套叠不同（a-c），肿瘤可以使用所有六种血管形成机制（a-f）。

肿瘤中的血管生成

（1）血管生成与肿瘤微环境

肿瘤血管生成是肿瘤细胞持续生存和发展所必需的，在肿瘤细胞的生长、侵袭和转移中起着重要作用。肿瘤微环境-由肿瘤细胞、周围细胞和分泌的细胞因子组成-为肿瘤的生长和生存提供了有利的环境。肿瘤微环境的不同成分可以调节肿瘤的发展。肿瘤微环境由多种促血管生成因子组成，包括血管内皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子和血小板衍生生长因子。这些因子由肿瘤细胞或肿瘤浸润性淋巴细胞或巨噬细胞分泌，可激活促血管生成信号通路，促进肿瘤血管生成、生长、侵袭和转移。此外，肿瘤微环境中的炎性细胞因子在促进肿瘤血管生成中起着重要作用。

肿瘤微环境中分泌的细胞因子和细胞生长因子

（2）肿瘤血管的分子和功能特征

在发育、月经周期或伤口愈合过程中发生的生理性血管形成是一个严格控制的过程，当对新血管的需求得到满足时就会停止，而肿瘤血管生成则由于肿瘤微环境中持续存在的促血管生成因子而失去控制。有效的循环取决于血管树的有序划分，即动脉、小动脉、毛细血管、静脉和静脉。然而，在肿瘤中存在持续的促血管生成信号的情况下，新形成的血管网络可能无法成熟和修剪，血管口径大小会有明显的异质性，通过组织不良和畸形血管的血流可能是混乱的。这可能导致肿瘤实质内血流不均，造成持续或间歇性的缺氧。肿瘤血管的内皮连接常常被破坏，导致通透性增强，间质液压力增加。这反过来又会降低癌症治疗的效果，因为肿瘤血管的压迫和血管灌注不良会阻碍药物的输送。

一项对不同类型人类癌症转录谱的Meta分析确定了一个核心基因标签，包括VEGFR2、TIE1和TIE2，它们是促血管生成的VEGF和血管生成素信号的核心调节因子。这个肿瘤血管生成核心基因标签还包括CLEC14A和CD93，它们与内皮素和血栓调节蛋白一起构成了C型凝集素家族，在肿瘤血管中经常被上调。

（3）血管生成与肿瘤治疗

血管生成是肿瘤发展过程中不可或缺的一部分，在肿瘤的生长和转移中起着关键作用。20世纪70年代，Folkman教授提出肿瘤的生长和转移依赖于血管生成，抑制血管生成可以作为肿瘤治疗的一种治疗策略。近年来，靶向促血管生成基因已成为肿瘤治疗和防止肿瘤扩张的研究热点。目前FDA批准的抗血管生成药物根据靶点的数量分为两类：单靶点抑制剂和多靶点抑制剂。血管内皮生长因子是抗肿瘤血管生成的重要靶分子。

尽管抗血管生成药物已被证明在抑制肿瘤进展方面有效，但单一的抗血管治疗策略不能消除肿瘤。首先，血管生成的调控网络是复杂的。因此，对单一信号通路的抑制可能会被其他潜在的血管生成机制所补偿。此外，服用抗血管生成药物的患者可能会产生耐药性。耐药的机制包括血管生成、肿瘤血管保护、增加肿瘤细胞的侵袭性和通过不同的血管生成模式增加肿瘤转移。血管生成基因的表达增加，各种血管生成因子的分泌增加，以及来自血管生成的骨髓来源的细胞的招募增加，都可以产生抗血管生成耐药。因此，需要更多地关注抗血管生成药物的耐药性和副作用等问题。

血管生成相关的生信研究

首先回答一个问题，血管生成机制研究已经这么多文章了，还能将血管生成作为研究热点进行深入的生信挖掘吗？答案是肯定的。因为目前有些血管生成相关调控机制尚不明确，比如细胞因子和肿瘤环境中缺氧对肿瘤血管生成的详细调控机制尚不清楚。因此，深入研究炎性细胞因子在肿瘤微环境中的作用，可能为肿瘤血管生成的治疗提供新的治疗策略。此外，许多转移性疾病患者对血管内皮生长因子抑制剂难治或获得耐药性，而识别应答者的生物标志物却缺失。这些仍未解决的问题都可以利用生信工具进行研究。

下面就以一篇文章案例解析如果进行血管生成相关的生信研究：

研究背景：肿瘤微环境(TME)决定了肿瘤的侵袭行为，影响了肿瘤对免疫治疗的反应。新生血管的形成是TME的一个特点，肿瘤细胞促进血管生成和炎症，从而逃避免疫系统的监视和清除。因此，全面分析血管生成和TME之间的关系可以发现不同的肿瘤免疫表型，并提高免疫治疗的预测能力。

研究方法：本文基于公共数据库中胃癌mRNA数据及临床信息，系统地评估了36个血管生成相关基因(AAG)，并确定了血管生成与转录模式、预后和免疫细胞渗透之间的相关性。

研究结论：作者确定了胃癌患者两种不同的分子亚型，并观察到AAG突变与患者的临床病理特征、预后和浸润性TME有关。其次，建立了预测总生存期的AAG_Score，并证实了其在胃癌患者中的可靠预测能力，并探索更有效的免疫治疗策略。此外，作者还创建了一个高度可靠的诺模图，以促进AAG_Score的临床可行性。

重要结果展示:

（1）胃癌中血管生成相关基因（AAGs）的遗传突变特征

（2）基于血管生成相关基因（AAGs）的胃癌分子分型

（3）分子分型的特征分析及预后研究

小编有话说

这篇文章是我们最常见的生信研究思路，即基于关注的研究热点相关基因的表达特征探究其与肿瘤预后的关系。那还有没有其它思路呢？答案是肯定的！根据具体的临床问题设计个性化的生信方案才是生信文章的正解！根据已有的高分文献综述，我们发现血管生成与预防疾病发生、疾病进展及转移、预后、治疗等临床问题都有密切关系，那基于血管生成能做的生信研究思路简直不要太丰富！

参考文献：

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