第四军医大学牛丽娜Acta Biomater：胶原GBR膜原位矿化增硬

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【前言】

骨缺损修复是临床医学中的常见问题，最常见的治疗方法之一为引导骨组织再生（GBR）术。这一方法中使用最多的材料是由天然胶原蛋白制得GBR膜。但这种传统的胶原蛋白GBR膜受限于力学强度不足、尺寸稳定性较差及骨诱导性不佳等问题而遭遇应用瓶颈。为了解决这一问题，科学家将羟基磷灰石（HA）添加进GBR膜中，其常用方法为纤维间矿化和纤维外矿化。然而，完全矿化的膜通常太脆而难以实现临床操作。因此，研发植入后原位矿化膜成为如今的研究重点。

鉴于此，第四军医大学口腔医学院的牛丽娜团队研发了一种改性的GBR膜（HBG），该膜可以实现原位自矿化和原位基质硬化，从而提供了MSCs分化所需的力学诱因且加快了骨再生能力。该工作近期以“Matrix stiffening by self-mineralizable guided boneregeneration”发表在《Acta Biomaterialia》上。

【文章亮点】

本文设计的矿化GBR膜具有以下几个优点：

（1）通过渐进的自我矿化实现原位基质硬化。

（2）支架材料硬度的增加为骨髓间充质干细胞的分化提供了机械信号，并加速原位骨再生。

【材料制备与表征】

高分子量聚丙烯酸可通过EDC/NHS交联的方式附着在Bio-Guide膜（BG）上，随后将其在CaP溶液中原位矿化。通过SEM、TEM、EDX、TGA等表征手段可以看出，HBG膜中的纤维间矿化保护的胶原纤维更多。

图1 BG和HBG膜在CaP溶液中的矿化结果

通过体外实验的研究发现，HBG膜中的胶原纤维大量矿化，且提升了MSCs的成骨分化。

图2 BG和HBG膜在成骨介质中的矿化结果

图3 HBG膜的成骨分化实验结果

研究发现，RT-PCR、蛋白质印记及免疫荧光结果证明了Hippo-YAP/TAZ在HBG介导的MSCs成骨分化中起信号级联放大作用。

图4 Hippo信号通路对体外HBG介导的成骨分化的贡献

图5 BG/HBG膜培养7天后，Hippo信号通路对MSCs成骨分化的贡献

研究发现，在原位骨再生实验中，与BG膜相比，HBG膜显著提升了成骨密度及成骨体积。这一结果表明了逐渐矿化的HBG膜对原位骨再生的刺激潜力。

图6 BG/HBG膜的骨缺损动物实验结果

研究发现，在HBG膜中，Hippo信号传导对体内MSCs的成骨分化具有积极贡献。逐渐矿化的HBG膜促成了ECM的刚度增加，这为减弱颅骨缺陷出MSCs的Hippo信号通路提供了力学诱因，同时也促进了成骨细胞分化。

图7 动物实验中BG/HBG膜对Hippo信号通路蛋白水平的影响

 对HBG膜和周围组织之间的界面进行形貌测试和机械测试，透射电子显微镜发现膜的缺损面已经完全矿化。柱状图发现植入一周和一个月后，HBG的弹性模量相比原BG显著提升。

综上所述，该研究团队开发了一种具有自矿化能力的仿生膜材料，用于GBR治疗。该膜具有操作便携性，良好的力学性能和更好的成骨能力。但仍需要更多的活体及临床实验来证实其作用机理。

原文链接:

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1742706121000982

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