研究进展：质谱技术-蛋白质组学，药物研发 | Nature Reviews Drug Discovery

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蛋白质Proteins，是大多数药物的主要靶点。然而，监测蛋白质活性和功能的全系统方法，在药物发现中仍未得到充分利用。新生化方法，结合基于质谱技术蛋白质组学仪器和数据分析的最新发展，现在已经能够以前所未有的分辨率和维度，剖析疾病表型及其生物活性分子调节。

近日， 德国慕尼黑马克斯普朗克生化研究所(Max Planck Institute of Biochemistry)波恩大学(University of Bonn)Marcus Bantscheff，Cellzome公司Marcus Bantscheff等在Nature Reviews Drug Discovery上发表综述文章，报道了描述了蛋白质组学和化学蛋白质组学方法，用于靶标鉴定和验证，以及用于鉴定安全危害。同时讨论了早期药物发现的创新策略，其中蛋白质组学方法产生了独特见解，如靶向蛋白质降解和活性片段使用，并为成功关键实验策略提供了指导。

The emerging role of mass spectrometry-based proteomics in drug discovery.

基于质谱蛋白质组学，在药物发现中的新兴作用。

图1：基于质谱蛋白质组学，在临床前药物发现过程中的应用。

图2：主要蛋白质鉴定和定量策略。

图3：通过分析蛋白质亲和力、活性、稳定性和折叠，研究药物作用的蛋白质组学策略。

图4：蛋白质组学策略，通过分析蛋白质丰度、定位、相互作用和修饰，研究药物作用机制和疾病生物学。

该项综述中，描述了许多基于质谱蛋白质组学，在药物发现中的新兴进展和作用，不过，因生产成本和所需专业知识，蛋白质组学，对药物发现的影响，仍然受到质谱技术限制。当然，这种情况正在改变，因为基于质谱Mass spectrometry，MS蛋白质组学，越来越被认为是阐明疾病失调机制和监测药物作用的强大而通用工具。可用工具、软件和工作流程，已经相当成熟，并且正在变得更加强大。尽管与其他组学技术（如RNA测序方法）相比，蛋白质组学，仍然缺乏敏感性和覆盖范围，但其提供了与疾病和药物作用机制信息直接相关的独特功能维度。

基于质谱技术的预期进一步发展，有望进一步提高灵敏度和通量，并将能够研究少数或单个细胞、细胞异质性、药物作用的亚细胞空间机制和分子疾病表型。这些发展得到了新兴计算概念和软件解决方案的支持，这些概念和解决方案，正在日益改变光谱解释，并将使尚未确定的翻译后修饰post-translational modifications PTM、活性探针或药物加合物，变得容易获得。

化学蛋白质组学和具有时空分辨率的深层蛋白质组分析的最新技术，通过有助于靶标验证和模型表征，支持了早期药物发现。活检样本中的单细胞类型或状态，可以使用“深度视觉蛋白质组学deep visual proteomics进行深入分析，“深度视觉蛋白质组学”是人工智能驱动的细胞分割和分类的组合，然后是超高灵敏度蛋白质组学。当在药物治疗之前和之后进行时，这种精确肿瘤学的新方法，可以在空间环境中直接可视化肿瘤适应和逃逸。这些进展，可以建立从体外到体内系统的可翻译性，为模式选择提供信息，并支持导联优化、药物作用方式modes of action，MOA研究和安全性调查。

对于靶标鉴定，基于蛋白质组学策略是有希望的，但尚未提供“一站式one-stop-shop”方法，因为每种可用方法，都有其优势和局限性。尽管讨论了相关挑战，但有越来越多的成功案例表明，直接和间接方法，可以识别疾病和药物机制，提供脱靶活性的证据，甚至建议药物再利用的机会。靶标分析方法，在基于细胞的筛选中识别生物活性分子的分子靶标，并且在前导优化过程中，对靶标选择性表征，使得结构引导设计成为可能。同样，因脱靶活动引发不良结果导致的安全危害，也可以及早识别。这些方法系统地嵌入到药物发现项目中，将极大地有益于成功-领先-候选benefit hit-to-lead-to-candidate周期时间，并可能减少后期损耗。

文献链接：https://www.nature.com/articles/s41573-022-00409-3

DOI: https://doi.org/10.1038/s41573-022-00409-3

本文译自Nature。

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