美国亚利桑那大学: 胃腺癌的免疫微环境

背景：

    像大多数实体瘤一样，上皮衍生性胃腺癌(GAC)的微环境由多种基质细胞类型组成，包括成纤维细胞、神经细胞、内皮细胞和免疫细胞。在本文中，作者综述了免疫微环境在慢性炎症向GAC进展中的作用，主要是由革兰氏阴性细菌种类幽门螺杆菌驱动的免疫微环境。大多数GACs的感染驱动性质已重新认识到免疫微环境及其对肿瘤发展和进展的影响。约75-90%的GACs与幽门螺旋杆菌感染有关，5-10%与EB病毒感染有关。虽然世界上有50%的人口感染了幽门螺杆菌，但只有1-3%的人会发展为GAC，其发展是幽门螺杆菌菌株、宿主易感性和慢性炎症反应成分共同作用的结果。其他环境风险因素包括高盐饮食和硝酸盐。遗传上，约50%的GACs发生染色体不稳定性，21%的GACs是微卫星不稳定性高的肿瘤。

简介：

2022年3月14日，来自美国亚利桑那大学细胞和分子医学系和医学系的Juanita L. Merchant教授课题组在Nat Rev Gastroenterol Hepatol（IF: 46.8）杂志上发表题为“The immune microenvironment in gastric adenocarcinoma”的综述[1]。在本文中，作者回顾了由幽门螺杆菌触发的事件的时间线和发病机制，该事件可以通过调节宿主的先天和适应性免疫反应来创造一个免疫抑制的微环境，从而有利于GAC的发展。

主要结果：

胃腺癌(GAC)的组织病理学。

1975年，Correa等人首先报道了对肠道型GAC与胃内炎症过程相关的敏锐观察。全世界约有50%的人感染幽门螺旋杆菌。约20%的感染者出现慢性胃炎和/或更严重的并发症，如十二指肠溃疡或胃溃疡，约1-3%的感染者随后出现GAC。2014年，研究人员对295例人类GACs进行了全面的分子评估，并将其分为四种分子亚型:染色体不稳定性肿瘤(50%)、EBV阳性肿瘤(9%)、高微卫星不稳定性(MSI-H)肿瘤(21%)和基因组稳定肿瘤(20%)。这四种亚型表现出与甲基化状态、EBV DNA的存在和错配修复基因突变的存在相关的独特的分子特征，或显示不存在基因组扰动(基因组稳定肿瘤和微卫星稳定(MSS)肿瘤)。

2020年，利用RNA测序(RNA-seq)对癌症基因组图谱(TCGA)中描述的癌症亚群进行了TIME分析，结果显示染色体不稳定肿瘤可细分为富含T细胞的热性胃食管癌(GEAs)和缺乏T细胞的冷性GEAs。与热GEAs相比，冷GEAs可富集MYC并扩增cyclin E1基因(CCNE1)。三种主要的组织学癌亚型起源于胃上皮:肠上皮、弥漫性和混合性。Correa等人根据流行病学观察描述了先于GAC的一系列事件(Correa级联或范式)。Correa级联最终被纳入悉尼分类系统，该系统描述了组织学上的顺序事件:慢性炎症通过萎缩性胃炎和肠化生等可区分的病变发展为肠型GAC。

图1：幽门螺杆菌感染并发症的时间线

慢性胃炎。

慢性胃炎发生时，炎症过程未能解决。如果炎症持续，壁细胞凋亡，随后萎缩(慢性萎缩性胃炎)和化生细胞出现。

壁细胞死亡。IL-1β水平的升高是急性和慢性免疫微环境的一致特征，可以介导黏膜从胃炎向萎缩的转变。IL-1β通过抑制酸分泌抑制SHH基因表达。这一发现表明，壁细胞是触发免疫反应失衡的关键细胞靶点，使粘膜倾向于化生。然而，Burclaff等人的研究表明，在无炎症的情况下，白喉毒素介导的细胞凋亡对壁细胞的靶向破坏不足以诱导胃SPEM，这与特定细胞因子在启动从萎缩到化生的转变中起中心调节作用的观点一致。

胃窦炎症和胃泌素。与感染幽门螺杆菌的小鼠相比，在幽门螺杆菌感染的小鼠中，组织学改变开始于胃体，蒙古沙鼠的幽门螺杆菌感染或化学致癌物处理与烷基化剂N-甲基-亚硝基脲(MNU)更接近于Correa级联反应，其中胃窦炎症占主导地位并导致GAC。胃窦炎症的主要表现值得注意，因为人类非贲门癌通常是由胃窦起源的胃炎发展而来，然后胃窦向近端迁移。另一种可能是源于胃窦的胃萎缩消除了表达胃泌素(G)细胞和胃泌素肽(一种壁细胞的生长因子)，从而导致了机体炎症性萎缩。

慢性胃炎到化生。

    炎性胃的萎缩向肠上皮化生的转变是慢性炎症诱导上皮细胞对损伤反应表型改变的最明显迹象。多种报道表明，幽门螺杆菌毒力因子激活的信号通路诱导CDX1和CDX2，它们是尾侧同源框转录因子，对调节肠道特性和肠化生至关重要。肠道化生标本的基因组图谱比简单的组织学检查发现更多的活动性幽门螺杆菌感染病例。然而，仅仅是幽门螺旋杆菌DNA的存在并不能决定是细菌还是APC的激活最终导致了上皮细胞的改变。幽门螺杆菌毒力因子或其副产品是否单独就足以引起肠化生尚不清楚。然而，从慢性胃炎到肠化生的随机进展有利于这两种机制的参与。

促炎细胞因子的转基因表达。

各种小鼠模型已经被用来确定特定的促炎细胞因子对壁细胞萎缩的影响。来自人类胃的证据支持上皮向转化的关键转变发生在不完全肠上皮化生(IIM)，而不是始于胃小弯切缘的完全肠上皮化生(CIM)。随着化生最终双向延伸到体腔和腔室。在产生细胞因子、生长因子和调节RNAs的时间内，异常增生的细胞可能起源于肠上皮化生。人类易患肿瘤的一个主要因素是他们易受促炎细胞因子水平升高的影响，特别是IL-6、TNF和IL-1β。2000年的一项研究表明，GAC患者IL-1β启动子的多态性与该细胞因子循环水平的增加有关。

免疫微环境与免疫逃逸。

幽门螺杆菌感染的一个独特特征是，细菌自身通过早期招募Treg细胞和骨髓细胞到胃来协调免疫抑制，部分原因是它们的DNA、LPS和其他生物活性分子的组成。T淋巴细胞，树突状细胞和促炎性M1型巨噬细胞，如中性粒细胞，是幽门螺杆菌感染胃的居住细胞。人GACs的单细胞RNA-seq由于样本数量少而受到限制，但TNF-NF-κB和IL-6-JAK-STAT3细胞因子信号一直活跃。

图2：多形核髓源性抑制细胞在解痉多肽表达化生发育中的诱导

幽门螺杆菌与免疫逃逸机制。

幽门螺杆菌的急性免疫反应由中性粒细胞、促炎M1巨噬细胞和产生细胞因子的CD4+ T淋巴细胞组成，这些细胞因子可诱导IFNγ、IL-17、IL-21和IL-22。IL-21是TH1和TH17反应扩大和维持所必需的。最终，TH1、TH17和免疫抑制细胞(如Treg细胞和TAMs)之间的平衡决定了从急性炎症向慢性炎症的转变，这在一定程度上是由来自DCs的吲哚胺2,3二合成酶1 (IDO1)的增加介导的。根除幽门螺杆菌仅能适度降低GAC风险，因为炎症在胃粘膜持续存在。GAC的单细胞RNA序列以及萎缩性胃炎和化生等前体病变显示了免疫亚群内广泛的异质性。幽门螺旋杆菌可以通过多种途径启动急性免疫反应:通过细菌抗原如LPS和脲酶激活病原体激活的分子模式；通过将CagA注入宿主细胞，随后诱导细胞内蛋白磷酸化导致细胞移动性的改变；通过驻留的APCs检测幽门螺杆菌可溶性抗原；以及从受损上皮细胞释放可溶性因子(例如，从壁细胞释放SHH)。急性胃炎向慢性胃炎的转变是由一系列细胞因子(包括肝细胞生长因子、IL-4和巨噬细胞集群力刺激因子)协调的，它们促进极化以解决炎症并促进组织重塑。

GAC与免疫逃逸机制。

一旦GAC建立，肿瘤自身维持免疫抑制环境，从而逃避免疫监视。具体来说，PDL1、PD1和CTLA4是肿瘤微环境中GAC和免疫细胞上表达的免疫检查点受体的一个子集。这些免疫检查点受体是免疫治疗的目标，现在批准用于GAC。肿瘤可以通过表达PDL1来逃避免疫监测，PDL1与T细胞蛋白PD1相互作用，进而抑制CD8+细胞毒性T淋巴细胞的增殖、生存和效应功能。抑制PD1-PDL1轴在各种恶性肿瘤中产生了有效的反应率，包括黑色素瘤、肾和非小细胞肺癌。尽管PDL1在约40%的GACs中表达，但标准化疗加或不加检查点抑制剂的5年总体缓解率约为30%。

研究人员还发现，肿瘤细胞外囊泡富含HMGB1(一种有效的DAMP-TLR9激活剂)，通过分泌CCL17诱导中性粒细胞抑制T细胞免疫。此外，MDSCs和TAMs表达调控rna(如microRNAs)，这些RNAs可被细胞外囊泡包装和释放，通过靶向多种信号通路调控癌前胃上皮细胞。

图3：在幽门螺杆菌感染反应中，普通免疫细胞招募到胃的分化和细胞特征

结论和展望：

细菌和病毒感染在GACs的启动中具有关键作用，早期发现、根除和预防这些感染非常重要。携带这些感染原的大多数人不会出现症状，只有一小部分但在临床上显著的感染者会出现并发症。通过更深入地研究免疫反应的抑制性质和了解宿主的风险因素，我们最终应该能够预测哪些个体有这些并发症的风险，并开发生物标记物来早期检测上皮变化和/或防止发展为GAC。相比之下，大多数GACs是冷免疫型的，包括由CDH1和其他紧密连接蛋白组分的LOF突变引发的癌症(扩散型GACs)和由幽门螺旋杆菌感染引发的肠道型GACs。幽门螺杆菌诱导的GACs如此无反应的事实有些令人惊讶，但可能是由于机体启动了免疫逃避策略。

一个中心问题是，机体通过什么机制抑制免疫反应，这有利于它的持久性，但允许GAC出现。总之，在GAC发育之前，骨髓源性和组织驻留性细胞都在微环境的指示下被激活，并随着时间的推移分化为免疫抑制表型。化生的类型和程度是一个关键的拐点。虽然幽门螺旋杆菌DNA在肠化生中存在，但如果有的话，它的作用是什么还不清楚。一种可能的解释是，幽门螺旋杆菌的DNA含有免疫调节序列，通过诱导Treg细胞来促进免疫抑制。另一种可能性是，受伤和死亡细胞(例如，壁细胞)产生的碎片积累到一个阈值水平，最终激活pDC DAMP信号。由于涉及多种免疫细胞类型，它们的表型可塑性和代谢特征将需要使用单细胞RNA-seq和其他无偏性分析来暂时研究GAC之前招募到胃中的多种免疫细胞群体。了解人胃萎缩、SPEM、CIM和IIM之间的转变，将有助于深入了解异质免疫群体发展并成为主导的条件，因为一旦GAC出现，受抑制的免疫环境已经存在了多年。

原文链接：doi: 10.1038/s41575-022-00591-0.

参考文献：

[1] Zavros Y, Merchant JL. The immune microenvironment in gastric adenocarcinoma. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2022 Mar 14. doi: 10.1038/s41575-022-00591-0. Epub ahead of print. PMID: 35288702.

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