Nature：预防老年人新冠死亡，口服新药带来希望

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Nature：预防老年人新冠死亡，口服新药带来希望

在一项新的研究中，来自美国爱荷华大学等研究机构的研究人员发现一种能逆转免疫衰老（immune aging）的多个方面的口服药物--BGE-175（asapiprant）--能有效防止COVID-19小鼠模型的死亡，这表明该药物有可能用于保护在COVID-19大流行病中风险最大的老年患者。

在这项新的研究中，90%接受BGE-175（asapiprant）治疗的小鼠存活下来，而所有未接受治疗的对照组小鼠死亡。BGE-175治疗在感染两天后开始，这些小鼠已经出现症状。

这项研究中使用的小鼠模型密切反映了人类COVID-19的病理进展情况。这些作者构建出的SARS-CoV-2小鼠适应毒株引起的疾病具有人类COVID-19的许多特征：肺部气囊积液，免疫细胞广泛浸润肺部组织，以及高水平的促炎性细胞因子。

BGE-175目前正处于2期临床试验中，以测试它是否能预防因COVID-19住院的老年患者的疾病进展和死亡。BGE-175由BioAge实验室进行临床开发。

论文共同作者、BioAge实验室首席执行官Kristen Fortney博士说，“COVID-19大流行病已经摧毁了世界各地的老年人口。这篇论文中有希望的临床前数据显示，在一种令人信服的人类COVID-19模型中，BGE-175几乎完全保护老年小鼠免于死亡。通过逆转与年龄相关的关键免疫机制的衰退，BGE-175可能使老年患者更有效地抵抗这种疾病。”

2021年3月启动的一项2期临床试验正在测试BGE-175是否能预防COVID-19住院的老年患者的呼吸衰竭和死亡。由于一些COVID-19病例与不受控制的炎症有关，而炎症会增加疾病的严重性和发病率，该临床试验还将测量BGE-175对炎症标志物水平的影响，以深入了解BGE-175恢复免疫系统正常调节的能力。

针对COVID-19的抗病毒药物，以及疫苗产生的抗体，都与特定的病毒蛋白结合以发挥其作用，因此，如果SARS-CoV-2病毒继续变异，它们可能会失去疗效，正如已经观察到的高传染性的Omicron变体。

由于BGE-175靶向宿主的免疫系统，而不是入侵的SARS-CoV-2，因此它有可能对能够抵抗抗病毒药物或逃避疫苗免疫的新病毒株保持疗效。同样，由于这种药物的作用机制不是针对COVID-19的，它可能帮助老年患者抵御其他病毒。与此相一致的是，在这项新的研究中，BGE-175防止了冠状病毒SARS-CoV的致死性，这种冠状病毒与SARS-CoV-2一样，也会在老年动物身上引起更严重的疾病。

巴克老龄化研究所总裁兼首席执行官Eric Verdin博士（未参与这项新的研究）说，“正常运作的免疫系统是我们对任何病毒的第一道防线，我们知道与年龄相关的免疫异常使老年人的死亡和COVID-19的并发症的风险大大增加。靶向年龄相关途径的新疗法，特别是那些涉及免疫的途径，将为减少COVID-19以及其他过度伤害老年人的感染造成的死亡和残疾负担提供重要工具。”

在这项2期临床试验取得积极结果之前，BioAge实验室打算为BGE-175寻求广泛的临床应用，包括流感和病毒性肺炎等疾病。

出版信息

标题:

Eicosanoid signaling blockade protects middle-aged mice from severe COVID-19

出版信息:

Nature，21 March 2022

DOI:

10.1038/s41586-022-04630-3

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重新改造红细胞使之触发免疫系统对抗COVID-19

在一项新的研究中，来自加拿大麦克马斯特大学的研究人员对红细胞进行修饰，使得它们能够安全地运送能够安全地触发免疫系统保护身体免受SARS-CoV-2感染的病毒蛋白，从而构建出一种有希望的新疫苗递送工具。

随着SARS-CoV-2的不断进化和突变，开发新的策略和疫苗技术对于控制COVID-19大流行病和为未来的疫情爆发做准备至关重要。

在这种完全独特的疫苗接种方法中，红细胞膜中嵌入SARS-CoV-2刺突蛋白，然后形成病毒样颗粒（VLP），称为Erythro-VLP。这些VLP经证实可以激活免疫系统并在小鼠体内产生抗体，而且是完全无害的。

论文通讯作者、麦克马斯特大学物理与天文学系教授Maikel Rheinstadter说，“目前的疫苗递送方法往往会引起剧烈的免疫系统反应，而且反应时间很短。已经开发出的一些疫苗已经显示出副作用。这种新的递送平台为疫苗和治疗方法开辟了新的可能性。”

作者发现红细胞可以装载大剂量的病毒蛋白，但很可能产生很少的副作用，这使得这种新方法比其他疫苗方案更容易接受，也更有效。

论文第一作者、麦克马斯特大学物理与天文学系研究生Sebastian Himbert说，“我们开发出的一种方法使得我们可以在不使用遗传物质的情况下触发免疫反应，而且我们能够在非常短的时间内合成这些VLP。”

这种技术可以迅速适应于开发针对未来可能出现的SARS-CoV-2变体或新病毒的疫苗。论文共同作者、麦克马斯特大学医学教授Dawn Bowdish说，“这是麦克马斯特大学闻名的那类创造性、跨学科的研究。与物理学家、结构生物学家和免疫学家合作设计一种完全不同的疫苗平台令人振奋。”

出版信息

标题:

Erythro-VLPs: Anchoring SARS-CoV-2 spike proteins in erythrocyte liposomes

出版信息:

PLoS ONE，11 March 2022

DOI:

10.1371/journal.pone.0263671

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我国科学家绘制新冠肺炎死者体内多器官组织样本蛋白质分子病理全景图

顶级学术期刊《细胞》（Cell）在线发表了由西湖大学生命科学学院和华中科技大学同济医学院附属协和医院的研究人员共同完成的一项研究，题为“Multi-organ Proteomic Landscape of COVID-19 Autopsies”。

研究报告了因新冠肺炎去世的患者体内多器官组织样本中蛋白质分子病理全景图，有助于较深入认识新冠致死机理，及对患者进行精准的干预治疗。科学家针对新冠病毒及致病机理的研究在持续深入，关于新冠肺炎患者器官损伤背后分子层面的“面纱”也在逐渐揭开。

郭天南实验室称，这项研究相当于研究团队将医生在显微镜下看到的人体感染新冠后细胞组织的改变放大了数万倍，达到蛋白质分子层面，“看”清楚是哪些分子的改变导致人体器官的病变和衰竭。

论文显示，研究团队收集了19例COVID-19去世患者的肺、脾、肝、心脏、肾脏、甲状腺和睾丸等7种器官共144份组织样本。这19例COVID-19患者全部死新冠肺炎或呼吸衰竭，其中7例并发晚期多器官功能障碍综合征(MODS)。同时，他们还收集了来自56例非COVID-19患者的74份对照组织样本。

通过镜下的病理学检查，研究团队发现患者的肺部出现弥漫性肺泡损伤、肺纤维化、中性粒细胞浸润及血栓形成等病理改变，脾脏白髓萎缩，肝脏发生脂肪化生和部分病例出现梗死，心脏发生心肌水肿及间质淋巴细胞浸润现象，肾脏发现急性肾小管损伤。

基于高压循环技术（PCT）及TMT标记结合鸟枪法蛋白质组技术的质谱数据采样以及组学数据分析，研究团队共鉴定了11394个人源蛋白质分子，绘制出新冠危重症死亡患者的多器官蛋白分子全景图。与非新冠患者的对照组织样本比较后发现，去世患者样本组的5336个蛋白质发生了改变。

其中，在上述7种器官组织中，研究团队在脾脏红髓里未鉴定到明显改变的蛋白，而肝脏里改变的蛋白数量最多(N=1970)。研究团队认为，这意味着新冠肺炎致死患者中肝脏受到的损伤可能比较大。

值得一提的是，在新冠病毒入侵人体的过程中，病毒受体血管紧张素转化酶2（ACE2蛋白，人体内调节血压的一个蛋白）是与入侵“钥匙”刺突蛋白结合的受体。研究团队这项分子研究发现，ACE2蛋白的数量在新冠患者各类器官中与非新冠病人并无显著差别。但另一个蛋白，即帮助病毒进入细胞相关的组织蛋白酶L（CTSL），在新冠患者肺部却明显增多。

研究认为，这提示ACE2的表达水平并没有在新冠致死患者中出现改变，仅仅是新冠病毒进入人体的一个通道，CTSL却可能是阻断病毒入侵的潜在治疗靶点。

研究团队进一步对多种器官的生理功能、病理形态与蛋白质组学进行系统比较研究，发现了多个肺部蛋白出现改变，包括与病毒增殖相关、参与肺纤维化病理过程及降解病毒限制因子的蛋白。蛋白组学同时显示，肺部和脾脏表现出以免疫检查点蛋白的上调及T细胞富集蛋白的下调为分子特征的适应性免疫反应抑制，且脾脏的T，B等淋巴细胞减少也印证了该分子特征。

图文来源：生物谷，澎湃新闻

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