Nature | 肝癌新疗法！EGFR抑制剂逆转仑伐替尼耐药

2021年7月21日，Nature发表了题为“EGFR activation limits the response of livercancer to lenvatinib”的论文，发现EGFR的反馈激活限制了仑伐替尼对肝癌的疗效。该文通讯作者为上海市肿瘤研究所覃文新教授、上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤介入科翟博主任、上海东方肝胆外科医院周伟平主任与荷兰癌症研究所René Bernards院士。

肝癌是癌症相关死亡的主要原因，肝细胞癌约占所有肝脏恶性肿瘤的85-90%。肝细胞癌中常见的致癌突变缺乏成药性，一线靶向药物仑伐替尼作为一种多激酶抑制剂，主要抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR 1-3）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR 1-4）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、KIT和RET，但仑伐替尼的总缓解率仅为24.1%，这表明需要寻找联合疗法来改善仑伐替尼的临床疗效。

与临床反应一致，大多数肝癌细胞株对仑伐替尼耐药。为了找到能与仑伐替尼协同作用的药物，研究人员在仑伐替尼耐药的SNU449细胞中导入激酶组CRISPR-Cas9文库，高通量筛选后发现在仑伐替尼存在时针对表皮生长因子受体（EGFR）的多个向导RNA（gRNA）的丰度显著降低。此外，3种EGFR的短发夹RNA（shRNA）显著抑制了仑伐替尼培养下SNU449细胞的增殖，证实EGFR的抑制和仑伐替尼在肝癌中是合成致死的（图1）。

图1 | CRISPR-Cas9筛选发现EGFR是仑伐替尼在肝癌中的合成致死靶点。

EGFR抑制剂（吉非替尼）和仑伐替尼在体外和体内都表现出对EGFR高表达肝癌细胞的协同抗肿瘤作用，而与索拉菲尼没有协同作用。仑伐替尼与索拉菲尼的一个显著区别在于仑伐替尼对FGFR具有抑制作用，进一步的研究发现EGFR抑制剂（吉非替尼）也提高了EGFR高表达肝癌细胞对FGFR抑制剂（AZD4547和BGJ398）的敏感性，表明仑伐替尼主要通过阻断FGFR信号通路与EGFR抑制剂协同作用（图2）。

图2 | 仑伐替尼通过阻断FGFR信号通路与EGFR抑制剂在体外和体内协同抑制肝癌细胞增殖。

进一步分析CRISPR筛选结果，除EGFR外PAK2和ERK5也对肝癌细胞在仑伐替尼培养下的生存能力有影响。研究人员发现仑伐替尼治疗肝癌细胞引起了EGFR-PAK2-ERK5级联的反馈激活，而仑伐替尼联合EGFR抑制剂治疗有效地阻止了反馈激活，并且更完全地抑制了MEK1/2和ERK1/2。PAK2的抑制剂（FRAX1036）与EGFR抑制剂一样在联合仑伐替尼后有效地抑制了ERK5、MEK1/2和ERK1/2的激活，但ERK5的抑制剂（XMD8-92）对MEK1/2和ERK1/2没有足够的抑制作用。这些结果揭示了肝癌细胞对仑伐替尼耐药的分子机制：仑伐替尼抑制FGFR，引起EGFR-PAK2-ERK1/2和EGFR-PAK2-ERK5通路的反馈激活，导致仑伐替尼不能完全沉默MAPK信号通路，限制了药物疗效；当仑伐替尼与EGFR抑制剂联合作用时，ERK1/2和ERK5的双重抑制协同沉默MAPK信号并抑制肝癌细胞增殖（图3）。

图3 | EGFR-PAK2-ERK5级联的反馈激活限制了肝癌细胞对仑伐替尼的敏感性。

接下来，研究人员开展了一项临床试验（NCT04642547）。对于12例经过仑伐替尼治疗后肿瘤仍然进展的EGFR高表达肝癌患者，经仑伐替尼和吉非替尼联合治疗后，4例部分缓解，4例病情稳定，展现出良好的治疗前景（图4）。

图4 | 肝细胞癌患者对仑伐替尼联合吉非替尼治疗的反应。

总的来说，研究人员通过CRISPR-Cas9高通量基因筛选技术发现了EGFR是仑伐替尼在肝癌中的合成致死靶点，揭示了仑伐替尼抑制FGFR后反馈激活EGFR-PAK2-ERK5和ERK1/2信号的分子机制，展示了仑伐替尼联合EGFR抑制剂治疗肝癌的临床应用前景，为肝癌患者带来了新的希望。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-021-03741-7

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