如何从零开始设计一项临床研究？

各位小伙伴好，今天和大家聊一聊如何从零开始设计一项临床研究。这是一个非常庞大的话题，我们不可能通过一篇文章说明白，但是希望能够通过这篇文章让大家有一个系统化的设计思路，不至于在设计研究的时候两眼一抹黑。

想要了解一个研究项目的最佳方式，就是阅读别人的项目计划书protocol。我们之前推荐过一个专门发表protocol的期刊Trails，强烈推荐大家多多去阅读。

过去几年，我参加过数十项研究方案的讨论会，也看过很多研究方案protocol，根据我之前的经验和一些经典教材的内容，总结了一套如何从零开始设计临床研究的基本方法，今天分享给大家。

我们先提纲挈领的看一下研究设计的几个组成部分，并通过一个日常问题带大家弄明白每个部分到底是做什么的：

我们先来思考一个普通的问题，比如：人应该多喝茶吗？

     要素1：提出一个研究问题。

我们的研究往往是由一个笼统的想法产生，有了想法之后，我们需要把一个问题进一步拆分成几个具体的问题，然后围绕其中一个至两个要问题建研究计划，比如上述的问题可以拆分成：

中国人每个月喝茶的频率是多少？

多喝茶能降低心血管疾病发生风险吗？

多喝茶是否会增加肾功能负担？

喝哪一种茶可以更好的带来好处？

喝茶和吃维生素对心血管疾病是否具有相同的效应？

可以看到，我们已经把一个笼统的“人应该多喝茶”的问题变成了5个问题。每个问题都可以有更明确的研究方法和设计思路。所以我们要做的第一件事儿就是尽量把临床问题拆分、明确、反复推敲。

评判一个问题的好坏，除了是否明确，还可以从以下几个维度考虑：可行性、趣味性、创新性、符合伦理、相关性。

     要素2：确定研究方法。

有了研究问题，下一步就是要考虑使用什么研究方法，首先要考虑的就是应该采用观察性研究还是干预性研究。

观察性研究主要可以分为：队列研究、横断面研究、病例对照研究。

1.队列研究是对一组研究对象进行观察和随访，收集的指标有先后之分。根据开始的时间不同，可以进一步分为前瞻性研究和回顾性研究，前瞻性研究由现在开始，并在未来一段时间对研究对象进行随访；而回顾性研究则是对过去一段时间收集到的信息进行研究。

2.横断面研究是在一个时间点对研究对象进行观察，收集的指标都是同时发生。

3.病例对照研究则是将患有某种疾病或者具备某种结局的一组人与未患有该病或不具备结局的另一组人进行比较。

在干预性研究中，随机双盲试验是常用的设计。根据实际执行情况可以分为开放标签、单盲和双盲。

我们还是用之前的“喝茶”来举例，如果需要研究喝茶是否可以降低冠心病风险，各个研究方法的设计思路如下：

1.在队列研究中，可以这样设计：研究者测量一组研究对象在基线喝茶的频率和量，通过定期随访，观察喝茶多的人发生冠心病事件是否更少。

2.在横断面研究中，调查一组研究对象在现在和过去喝茶的频率和量，以及冠心病病史和现在冠状动脉钙化积分。

3.在病例对照中，调查冠心病患者（病例组）与非冠心病患者（对照组）的既往茶叶摄入情况，进行比较。

4.在随机盲法试验中，将研究对象随机分为2组，分别基于茶叶水和调色后的温水，随访几年，观察两组人群冠心病发病情况。

没有哪一种办法永远是好的，每一个研究问题都要因地制宜，考虑到可以利用的资源，最大化的发挥每个研究的优势。

虽然随机盲法试验是建立因果关系和评价干预效果的最佳设计，但是在很多情况下，观察性研究却是最佳可行的方案。因为，我们不可能真的让某些人十几年不喝茶，而强迫某些人每天喝茶。

另外，同一个研究问题在不同阶段可能需要不同的研究设计，比如，在最开始通过某项人群饮食习惯横断面研究，发现冠心病和喝茶具有负相关性。随后开展前瞻性队列研究，以研究茶叶摄入能否降低继发冠心病事件的风险。最后通过随机盲法试验，验证茶叶中某种成分对冠心病预防的效果。

     要素3：确定研究人群。

前面说了研究问题和研究设计，下面需要考虑的问题则是研究对象，在这里推荐大家从3个方面进行考虑。

1.首先是应该尽量“提高”结局在人群的发生率。我说的提高不是人为干预，而是在选择人群的时候，应该选择相对“高风险”的人群。比如想要研究喝茶对冠心病的干预，则应该尽量选择容易发生冠心病的老年人群，而不是年轻人，否则需要更多的样本量才能观察阳性结果。

2.暴露/结局分布应该相对“均衡”。比如观察喝茶的对冠心病影响的队列研究，喝茶和不喝茶的患者人数应该尽量保持均衡，如果1000例人群中，只有50例不喝茶的患者，那么不喝茶人群可能只会得几例发生冠心病的数据，数据分析结果的就过于敏感了，容易出现假阳性和假阴性。当然，值得注意的是，这里的“均衡”不是让大家“人为选择”，否则就不是观察性研究了，更不是要求两组人数相等，而是设计好研究人群的纳排标准，考虑最终数据能否验证自己的假设（请不要误解哦）。

3.排除后期无法解释的患者。在研究某类结局时，应该尽量避免对结局有强大作用的暴露因素。比如研究喝茶对冠心病的作用，则应该排除长期服用心脏类药物的患者，否则后期无法解释作用来自于药物还是喝茶。当然，也不是排除所有对结局有影响的因素，理论上也不可能，只要保证“混杂”是随机的，能够通过统计方法调整，同时“混杂”的作用不会完全覆盖“研究指标”的效果就行。如果两者都做不到，就需要排除这批患者（排除不是删除）。

4.容易入组、数据易得。这是从可行性出发的考虑，在能选择的范围内，尽量降低患者入组难度，同时要保证需要的数据可以获得。

     要素4：明确需要的变量。

确认人群之后，进一步需要明确的就是测量哪些变量，例如，在研究饮食习惯时，可能会涉及到饮用茶的种类（红茶、绿茶、白茶），以及饮用的频率、每次饮用的量、冲水的温度、每次冲泡的次数和时间等等。在分析性研究中，研究者通过研究变量之间的关联，来预测结局，并进行因果推断。在考虑到两个变量关联时，先发生的变量称为预测变量，另一个为结局变量。

大部分观察性研究有多个预测变量（年龄、性别、吸烟史、烟酒史、喝茶摄入情况）和几个结局变量（心脏病、脑卒中、生活质量评分、精神状态评分）。同时除了核心变量之外，还需要收集可能影响结局的混杂变量，比如收入水平、吸烟饮酒等。

     要素5：统计学内容。

最后需要考虑的是统计学的内容，这部分包括样本量的估算、数据管理和统计分析计划。当然，对于很多观察性研究来说，大家往往不会事先测量样本量，这里告诉大家一个经验性的数字，一般来说样本量大概是100例-200例-300例-500例-1000例等。根据经验来说，大部分常规观察性研究，样本量应尽量不少于100例，请注意，这只是一个经验性数字，具体项目需要具体分析，只作为大致参考。

具体样本量的多少，应该取决于两种结局或观察因素之间的差距是否明显。比如研究饮茶对脑血管病的影响，通过我们的常识判断，饮茶作用应该不会特别快和高效，所以需要的样本量会多一些，大概是500例-1000例，甚至更多。以上都是经验的“毛估估”，具体数据需要查阅文献或者预实验，通过PASS进行样本量估算。

     小结：

好啦，以上就是从零开始设计研究方案的逻辑和思考，其中有些内容来自于我个人的经验总结，一定有很多不严谨的地方，希望大家取其精华去其糟粕，也欢迎大家指正讨论。

当然除了方案之外，研究的计划、操作手册也很重要，这部分我们之后再单独分享。看别人说不如自己做，大家不妨按照这个思路，套在自己领域的内容，从研究问题--研究方案--研究人群--明确变量--统计方法这几个思路，去思考尝试，这样才能真正掌握。

参考资料：《临床研究设计第4版》https://trialsjournal.biomedcentral.com/

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