人人学懂免疫学：第六十八期--巨噬细胞和NK细胞

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通过前几期推文的学习，我们已经知道CTLs无论在实体瘤还是血液性肿瘤，亦或是病毒感染相关肿瘤中都不能发挥有效的免疫监视作用。那么，免疫系统中的其他细胞，能否在癌症免疫监视过程中发挥一点作用呢，今天我们就来看看巨噬细胞和NK细胞的情况。

图1. 巨噬细胞

来源：北美省钱快报

巨噬细胞和NK细胞可能会在癌症免疫监视过程中发挥一些作用。高度活化的巨噬细胞能够分泌TNF，并将其表达在细胞表面。体外实验中，任何一种TNF都可以有效杀灭试管中特定类型的肿瘤细胞。然而，动物实验中，却不总是这样。例如，试管中的小鼠肉瘤细胞通常不会被TNF杀死。但奇怪的是，用TNF治疗患有同样肿瘤的小鼠活体，通常会将肿瘤清除。研究发现，原因是这样的：活体小鼠接受TNF治疗时，TNF会攻击肿瘤组织的血管，切断其食物来源，最终肿瘤因饥饿而死。这种形式的死亡称为坏死，因此科学家给TNF起名“肿瘤坏死因子”。

图2.TNF在肿瘤中的促肿瘤作用

来源：知乎

人类肿瘤治疗中，也能找到活化巨噬细胞抵御肿瘤的证据。其中就包括瘤内注射卡介苗（BCG）-它是结核分支杆菌的表亲，结核分枝杆菌就是那种使人类患上肺结核的细菌。BCG可以高度活化巨噬细胞，当它直接被注射入肿瘤中，如黑色素瘤，肿瘤周围遍布高度活化的巨噬细胞，这些巨噬细胞可以清除肿瘤。实际上，治疗膀胱癌的一种方法就是BCG注射，这是一种非常有效的治疗浅表性肿瘤的方法，其中活化巨噬细胞可能就起到了很大作用。

但巨噬细胞如何区分癌细胞和正常细胞呢？目前还没有确切答案，但研究表明巨噬细胞可以识别癌细胞表面异常的抗原分子。脾脏内巨噬细胞的职责之一就是检查红细胞是否出现损伤或老化。巨噬细胞凭“感觉”判断哪些红细胞已过“黄金期”，一经识别，巨噬细胞就会将该红细胞“吃掉”。巨噬细胞感受的是一种称为磷脂酰丝氨酸的脂分子，这种特殊的脂分子一般位于新生红细胞的内部，当细胞出现老化时，发生外翻。同老化红细胞一样，肿瘤细胞往往含有异常的表面分子，事实上，有些癌细胞表面表达的就是磷脂酰丝氨酸。一般认为正是这种特殊的细胞表面分子，使巨噬细胞能够在癌细胞和正常细胞间加以区分。

图3.NK细胞

来源：干细胞之父

NK细胞靶向低表达MHC I和异常表面分子（如应激蛋白）的细胞。试管中，NK细胞能够杀灭一些肿瘤细胞，体内试验中，NK细胞也能发挥作用。让巨噬细胞和NK细胞对肿瘤执行免疫监视作用具有很多优点：与CTLs需要花1周甚至更长时间完成初始化不同，巨噬细胞和NK细胞作用迅速。这一点非常重要，因为癌细胞增殖时间越长，就越可能发生突变，从而实现自身转移。另外，肿瘤体积越大，对于免疫系统来说，就越难清除。因此，机体也想在细胞刚出现癌化倾向时将其消灭。另外，它还想让抗肿瘤武器拥有多靶点，而不是单靶点，因为一旦癌细胞发生突变，单靶点可能就不再有效。巨噬细胞和NK细胞都通过多靶点识别，所以单一突变对这2种免疫细胞的影响甚微。还有，巨噬细胞就驻扎在肿瘤多发的组织中，因此它可以在细胞癌化早期消灭它们。免疫监视和我们的房地产业有相同之处：位置决定一切！

图4.NK细胞的双面作用

来源：东京癌症诊疗医院

然而，呵呵，话风又要转向了！现实并没有如此理想，巨噬细胞执行免疫监视任务之前需要高度活化，就像BCG治疗那样，通过炎症促使巨噬细胞高度活化。如果癌细胞出现在炎症位点，巨噬细胞已完成活化，巨噬细胞可以轻松清除癌细胞。但如果没有炎症呢？巨噬细胞处于静息状态，是没有任何价值的。与巨噬细胞在组织中大量存在不同，NK细胞存在于血液中，同中性粒细胞一样，NK细胞听令行事。发号施令的是活化的巨噬细胞和树突状细胞，它们是在对外来物入侵做出反应。除非组织中发生炎症，一般情况下，NK细胞只会在血液中循环。

随着肿瘤生长，肿瘤体积不断变大，以至邻近血管无法提供足够的营养和氧气，供其继续生长。一些癌细胞会因此死去。癌细胞也会因积累致死突变而死亡。因此，肿瘤生长后期，死去的肿瘤细胞可能会给巨噬细胞提供其活化所需的危险信号，并进一步召集血液中的NK细胞。此时，巨噬细胞和NK细胞就可以清除部分癌细胞了。由于NK细胞无需活化，血液循环中的NK细胞可以直接清除血液中的癌细胞或者转移入血的癌细胞。

总结

故事的结尾，我们还是看到了人类抗癌路上一点积极的希望。CTLs，作为万能的微生物防御家，在面对自身细胞“叛变”时，显的那样懦弱无能。当然，我们也不能全怪它，在进化的压力下，我们的祖先选择了更利于后代繁衍的免疫耐受。自然是伟大的，但人类也是强大的，科学家在不断努力钻研着治疗癌症的方法。下期推文开始，我们将向大家介绍人类的免疫治疗历程，不同免疫治疗策略的原理是什么，效果如何？值得期待！

参考文献

《How immune system works》；《免疫学概论》

封面：Nat Rev Cancer. 2021 Oct;21(10):669-680.

作者：邻家老三

转自：“医学科研小坑”微信公众号

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