Nat Genet | 周翔/袁中尚团队合作开发候选因果基因TWAS精细定位方法

转录组全关联研究(TWASs)旨在整合全基因组关联研究和表达图谱研究，以鉴定与复杂性状相关的遗传预测表达(GReX)基因。

2024年1月26日，密歇根大学周翔及山东大学袁中尚共同通讯在Nature Genetics在线发表题为“Conditional transcriptome-wide association study for fine-mapping candidate causal genes”的研究论文，该研究开发了一种方法，GIFT(通过条件TWAS的基于基因的整合精细定位)，该方法通过明确控制驻留在局部区域的所有其他基因的GReX来进行条件TWAS分析，以精细定位推定的因果基因。

GIFT本质上是频率性的，明确地模拟了多个基因之间的表达相关性和顺式单核苷酸多态性连锁不平衡，并使用似然框架来解释表达预测的不确定性。因此，GIFT产生校准的P值，对精细映射是有效的。应用GIFT对英国生物样本库中的6个性状进行了分析，与现有的TWAS精细定位方法相比，GIFT将推定因果基因的集合大小缩小了32.16-91.32%。GIFT发现的基因强调了血管调节在决定血压和脂质代谢中调节脂质水平的重要性。

TWASs旨在将全基因组关联研究(GWASs)与基因表达定位研究相结合，以鉴定与GReX相关的基因与感兴趣的复杂性状。大多数现有的TWASs本质上是边缘的，一次只检查一个基因，而不考虑居住在同一基因组区域的其他基因。此外，这些方法通常涉及两个分析步骤。第一步，边际TWASs在表达定位研究中使用顺式单核苷酸多态性(SNPs)作为预测因子构建表达预测模型。第二步，边际TWASs依靠估计的SNP预测权值在GWASs中构建GReX，并检验其与结果性状的相关性。通过检测GReX与性状之间的关联，TWASs有效地将SNP关联聚合为基因可解释的功能单元，从而增加了识别基因-性状关联的能力，促进了疾病转录组学机制的研究。不同的边际TWAS方法通常对SNP对基因表达的影响做出不同的建模假设，使用不同的变量集进行表达预测，在关联分析的第二步中依赖固定效应或随机效应，使用单个或多个表达预测模型以及单个或多个组织。

无论建模差异如何，边际TWAS方法已广泛应用于遗传学研究，确定了许多与各种常见疾病和疾病相关的复杂性状相关的基因。尽管它很受欢迎，但边际TWASs未能解释基因表达之间的相关性以及不同基因的顺式SNP之间的连锁不平衡(LD)，它们位于一个基因组区域。因此，边缘TWASs通常在一个焦点区域识别多个基因关联，并且无法从潜在的错误信号中分离出假定的因果关联。使用现有的TWAS精细映射方法实现校准的测试统计可能是一项艰巨的任务。特别是，FOCUS采用的贝叶斯方法在产生校准后验包含概率(PIPs)和准确估计错误发现率(FDR)方面可能会遇到困难。MV-IWAS的两阶段程序也不理想，可能导致未校准的测试统计量。

该研究提出了TWAS精细映射的另一种概念框架。观察到，TWAS精细制图在一个重要方面与GWAS精细制图不同：尽管GWAS精细制图需要对位于一个区域的数百到数千个SNP进行联合建模，但TWAS精细制图只需要对位于该区域的几个到几十个基因进行联合建模。由于TWAS精细映射中涉及的变量集大大减少，因此使用相应的GWAS精细映射文献中开发的综合建模设备可能会带来有限的好处。相反，可以通过执行条件TWAS分析来简化TWAS精细映射。特别是，可以一次在一个基因的GReX和感兴趣的性状之间执行条件测试，同时控制位于同一区域的所有其他基因的GReX。这种条件TWAS分析代表了一个概念上更简单的框架，将边缘TWAS关联缩小为一组假定的因果关联，因此有可能克服上述现有TWAS精细映射方法的局限性。

为了实现有效的条件TWASs，作者开发了一种新的方法，称之为GIFT。GIFT一次检查一个基因组区域，共同模拟所有位于焦点区域的基因的GReX，并在最大似然框架中进行TWAS条件分析。在此过程中，GIFT明确地模拟了该区域不同基因之间的基因表达相关性和顺式SNP LD，并解释了构建的GReX中的不确定性。因此，GIFT提供了有效的I型误差控制，将边缘TWAS关联细化为更小的假定因果关联集，并通过减少错误发现产生高统计能力。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41588-023-01645-y

转自：“iNature”微信公众号

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