Circulation | 华中科技大学王勇军/吴杰等团队合作发现主动脉瓣钙化新靶点

主动脉瓣钙化导致小叶硬度增加，从而导致钙化性主动脉瓣疾病(CAVD)的发展。然而，钙化的分子和细胞机制尚不清楚。

2024年1月24日，华中科技大学王勇军、吴杰及解放军总医院曹丰共同通讯（韩东、周廷文及李立夫为本文的共同第一作者）在Circulation（IF=38）在线发表题为“AVCAPIR: A Novel Procalcific PIWI-Interacting RNA in Calcific Aortic Valve Disease”的研究论文，该研究发现了一种新的主动脉瓣钙化相关的PIWI相互作用RNA (piRNA；AVCAPIR)可以增加瓣膜钙化并促进CAVD进展。研究发现AVCAPIR在AVC期间显著上调，对CAVD具有潜在的诊断价值。AVCAPIR缺失显著改善了高胆固醇饮食饲养的ApoE - / -小鼠的AVC，表现为主动脉瓣叶厚度和钙沉积减少，超声心动图参数改善(经瓣喷射速度峰值和平均经瓣压力梯度降低，主动脉瓣面积增加)，主动脉瓣成骨标志物(Runx2和Osterix)水平降低。这些结果在成骨培养基诱导的人瓣膜间质细胞中得到证实。通过无偏倚蛋白-RNA筛选和分子验证，发现AVCAPIR直接与FTO(脂肪质量和肥胖相关蛋白)相互作用，随后阻断其N6 -甲基腺苷去甲基化酶活性。

进一步的转录组学和N6 -甲基腺苷修饰外转录组学筛选和分子验证证实，AVCAPIR阻碍了FTO介导的CD36 mRNA转录物的去甲基化，从而通过N6 -甲基腺苷读取器IGF2BP1(胰岛素样生长因子2 mRNA结合蛋白)增强了CD36 mRNA的稳定性。反过来，AVCAPIR依赖性CD36的增加在蛋白水平上稳定了其结合伙伴PCSK9(蛋白转化酶枯草素/kexin 9型)，这是一种原钙化基因，从而加速了AVC的进展。该研究发现了一种通过RNA表观遗传机制诱导AVC的新型piRNA，并为以piRNA为导向的CAVD治疗提供了新的见解。

在过去的几年中，研究非编码RNA在心血管疾病中的关键调控作用的研究数量激增。之前的一系列研究也揭示了非编码RNAs在调节AVC。成骨重编程中的关键作用在不同类型的非编码RNA中，PIWI-相互作用RNAs (piRNAs)以3′-末端2′-O-甲基化为特征，已被确定为一类新的小非编码RNA，长度为21至35个核苷酸。piRNAs除了在哺乳动物种系中表达外，还在心血管细胞中表达，其在调节心血管各种病理生理过程中的功能作用已逐渐被认识。最近报道了一种与心肌肥厚相关的piRNA可促进病理性肥厚和心脏重塑此外，pRNAs是心脏分化、修复和再生的新型调节因子。尽管如此，关于piRNAs是否以及如何调节AVC成骨重编程的知识有限。

越来越多的证据表明，CD36是一种多功能的B类清道夫受体，在心血管疾病中起着关键作用。CD36与动脉粥样硬化有关，其发病机制与CAVD相似。CD36+瓣膜内皮细胞与高脂血症引发的瓣膜炎症有关，被认为是主动脉瓣病变的重要初始过程。先前的报告显示CD36在主动脉瓣狭窄中的潜在病理作用，尽管如此，CD36在CAVD中的确切作用及其调控机制仍不清楚。

机理模式图（图源自Circulation ）

PCSK9 (proprotein converting ase subtilisin/ keexin type 9)被认为与肝脏和其他细胞膜上的低密度脂蛋白(LDL)颗粒受体结合并降解，从而阻止LDL颗粒的摄入和破坏。除了其在脂蛋白稳态中的基本作用外，PCSK9除了其调节血脂的作用外，其多效性作用已经越来越多地被认识到。值得注意的是，人们逐渐认识到，PCSK9功能丧失变异中低LDL-胆固醇水平的存在并不能完全解释其对CAVD的保护作用。因此，探索PCSK9表达的直接钙原和调节机制有望扩大CAVD的治疗范围。

该研究探索了参与CAVD发病机制的功能性piRNA，并进一步剖析其在AVC中的作用机制。研究表明，AVC相关的piRNA (AVCAPIR)在体外和体内促进AVC。此外，AVCAPIR已被发现通过破坏FTO介导的CD36 mRNA转录物的m6A去甲基化来增强CD36/PCSK9轴。因此，AVCAPIR耗竭可能是CAVD的一种新的治疗策略，这些结果可以作为未来临床研究的路线图，以评估AVCAPIR耗竭对CAVD患者的潜在治疗效果。

原文链接：

https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.123.065213

转自：“iNature”微信公众号

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