JCI | 华中科技大学杨操/赵康成等合作发现椎间盘退变的潜在治疗新策略

作为全球致残的主要原因，腰痛(LBP)被认为是老龄化人口面临的关键社会经济挑战，这在很大程度上归因于椎间盘退变(IVDD)。弹性髓核(NP)组织是维持IVD结构和功能完整性所必需的。衰老和其他损伤因素导致的具有炎症性高分泌表型的衰老NP细胞的积累是IVDD发生和发展的一个独特标志。

2024年1月23日，华中科技大学杨操、赵康成及Wang Kun共同通讯在 Journal of Clinical Investigation 在线发表题为“Disassembly of the TRIM56-ATR complex promotes cytoDNA/cGAS/STING axis-dependent intervertebral disc inflammatory degeneration”的研究论文，该研究揭示了IVDD进展的机制，其中异常基因组DNA损伤通过激活cGAS-STING轴而不是AIM2炎性小体组装来促进NP细胞炎症衰老。ATR缺陷破坏了基因组完整性，导致基因组DNA的胞质错定位，这是NP细胞衰老过程中cGAS-STING轴依赖性炎症表型获得的有力驱动因素。

机制上，TRIM56-ATR复合物的解体以及USP5和TRIM25酶活性的释放驱动了ATR泛素化的变化，使ATR从k63连锁修饰转变为k48连锁修饰，促进了NP细胞衰老过程中泛素-蛋白酶体依赖的ATR蛋白的动态不稳定性。重要的是，一种基于工程细胞外囊泡(EV)的递送ATR过表达质粒货物的策略有效地减少了DNA损伤相关的NP细胞衰老，并大大减轻了IVDD的进展，这表明了改善IVDD影响的有希望的靶点和有效方法。

腰痛(LBP)是世界范围内致残的主要原因，也是工业化国家医疗咨询的第二大常见原因，是最普遍和最繁重的肌肉骨骼疾病。大约40%的腰痛病例可归因于椎间盘退变和突出(IVD)。IVD是位于相邻两个椎骨之间的区域性无血管纤维软骨组织，由三个不同的解剖区域组成，即胶状髓核(NP)、富含胶原的纤维环(AF)和透明软骨终板(CEP)，它们对于保持脊柱运动和协调轴向和扭转应力至关重要。天然NP细胞在调节细胞外基质稳态、构建可调节的生物力学环境和维持NP组织的胶质特性方面具有至关重要的功能。最近，由于衰老和其他损伤因素导致的衰老NP细胞的积累是IVDD发生和进展的一个显著标志，这导致细胞增殖受损和细胞外基质分解代谢重塑增加。这会导致IVD组织的炎症反应增强，最终导致退行性生物力学改变，椎间盘源性疼痛和残疾。

细胞衰老是一种永久性和终末期的细胞状态，其显著特征是细胞周期延长和不可逆的停滞、促炎高分泌表型、大分子损伤和代谢失调，这些都是由基因毒性物质暴露、营养剥夺、致癌基因激活和细胞器应激等触发因素引发的。衰老细胞采用衰老信号分泌组，表现为炎症细胞因子、血管生成调节剂和基质金属蛋白酶(MMPs)的分泌增加；这种分泌组被称为衰老相关分泌表型(senescence associated secretory phenotype, SASP)，它重塑微环境以促进炎症，并导致组织完整性受损、机体衰老加速和慢性年龄相关疾病。累积的基因组DNA损伤和过度的DNA损伤信号激活被认为是衰老起始和维持的关键诱导剂，也是细胞衰老的典型特征。在衰老过程中，静止细胞或终末分化细胞中过度的基因组DNA损伤和损伤相关反应激活激发了一个问题：是什么触发了持续的DNA损伤并将细胞表型转移到？

机理模式图（图源自 Journal of Clinical Investigation ）

ATR是一种多功能磷酸肌肽3激酶样激酶，对保护有丝分裂、祖细胞和线粒体的基因组完整性至关重要。当受到复制应激、DNA单链断裂和大量DNA损伤的挑战时，ATR作为关键的DNA损伤反应(DDR)调节器，需要重新启动停滞的复制，控制增殖细胞的活力，保护静止细胞免于过早激活。发育必需的ATR基因的组成性缺失主要导致破坏性的基因组稳定性，耗尽组织更新能力，加速早衰。鉴于ATR是普遍存在的基因组完整性的主要调控因子，ATR在细胞炎症性衰老和衰老相关IVDD的发生和进展中的作用有待进一步研究。

该研究证明了一个重要的发现，即在IVDD进展过程中，ATR缺乏通过细胞DNA(胞质DNA)/cGAS/STING轴依赖途径破坏基因组完整性并促进NP细胞的炎症衰老。从机制上讲，TRIM56与ATR结合的缺失促进了ATR泛素化从k63连接到k48连接的修饰转变，并驱动泛素-蛋白酶体依赖的ATR蛋白水解。值得注意的是，细胞外囊泡(EVs)是来源于真核细胞的脂质双层颗粒，具有通过货物递送介导细胞内通讯的强大能力，处理含有ATR过表达的质粒的工程化EVs有效地减轻了DNA损伤相关的NP细胞衰老，并大大减轻了IVDD的进展。

原文链接：

https://www.jci.org/articles/view/165140

转自：“iNature”微信公众号

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