2024 年 1 月 20 日，南京大学附属金陵医院肿瘤科褚晓源/雷增杰团队在 1 区 TOP 期刊《Cancer Letters》杂志在线发表了题为 scRNA-seq of colorectal cancer shows regional immune atlas with the function of CD20+ B cells 的研究论文。该论文描绘了结直肠癌不同区域的免疫微环境图谱，分析了其异质性并证实肿瘤浸润的 CD20＋ B 细胞的潜在作用，表明结直肠癌具有明显的区域异质性，肿瘤浸润的 CD20＋ B 细胞与结直肠癌预后相关，可能促进免疫检查点抑制剂 PD-1 抗体的疗效。
研究背景
结直肠癌（Colorectal cancer，CRC）是全球流行的恶性肿瘤之一，全球癌症统计 2020 结果显示结直肠癌的发病率位于第三位，死亡率仅次于肺癌位居第二 [1]。中国人的健康也承受着结直肠癌的威胁，其发病率和死亡率逐年增长 [2]。随着治疗方案的进步，结直肠癌的生存率略有提高，但是受益人群有限 [3, 4]。因此，研究结直肠癌的肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME），尤其是免疫微环境，具有重要的意义。不同分区结直肠癌具有不同的特征，对传统放化疗、靶向治疗以及免疫治疗的疗效也存在差异 [5-10]。因此，探索不同分区之间结直肠癌的差异有一定的临床意义。
结直肠癌具有复杂的肿瘤微环境，对结直肠癌的进展和预后有重要的影响。传统的高通量测序为结直肠癌的肿瘤微环境研究带来了进展，但无法准确反映肿瘤细胞的异质性。单细胞测序技术帮助我们进一步在单个细胞水平上对结直肠癌进行研究 [11-13]。基于此技术，肿瘤免疫微环境得到更广泛的研究，一定程度上剖析了 T 细胞和 B 细胞的特征以及相互作用 [14-16]。近年来在多种肿瘤中发现 B 细胞以及三级淋巴结构与肿瘤的良好预后相关并且可以预测免疫治疗的疗效 [14, 17-19]。然而，B 细胞在对预测结直肠癌的预后这一观点尚有争议，其组成和作用有待进一步研究。
研究内容
该论文通过整合自测数据和 GSE132465 数据集，对来自 CRC 四个区域的 19 例样本的单细胞数据进行了联合分析，经过质控和去批次效应后，共获得 39484 个细胞进行下游分析，注释得到 6 种细胞类型。进一步对各区域内肿瘤组织中免疫细胞内部各亚型的浸润情况分析，发现从近端到远端 CRC 中， B 细胞呈减少趋势。肿瘤组织中的浆细胞由正常组织中的 IgA 表型转变为 IgG 表型。不同区域中的 B 细胞在分化状态上存在差异。联合 TCGA 数据分析发现，CD20+ B 细胞是 B 细胞中的重要群体，能够预测 CRC 患者的预后，并且与 CD3+ T 细胞相互作用，共同影响 CRC 患者的总生存期。最后，通过同源小鼠皮下移植瘤模型和患者来源的类器官模型验证 CD20+ B 细胞在肿瘤生长中起着重要作用，并抑制了抗 PD-1 的肿瘤杀伤作用。
不同区域结直肠癌样本的免疫景观
患者来源的类器官模型中耗竭 CD20+ B 细胞降低 PD-1 抗体的抑制作用
研究意义
该研究展示了来自不同区域的 CRC 的免疫特征，并且发现 CD20+ B 细胞浸润与 CRC 患者的预后有关并可能促进抗 PD-1 的肿瘤杀伤作用，有望给结直肠癌的免疫治疗提供新的靶点。
南京大学附属金陵医院肿瘤科褚晓源教授、雷增杰副教授、傅恭博副教授，西南医院肿瘤科周杰副教授为该论文共同通讯作者，南京大学附属金陵医院纪琳琳硕士、黄梦茜博士、考晓明博士、朱家龙硕士为论文的共同第一作者。
褚晓源教授，南京大学附属金陵医院肿瘤科主任，主任医师、教授，南京大学、南京医科大学、南方医科大学博士生导师，南京大学附属金陵医院博士后导师。全军肿瘤中心主任、联保部队重点学科学科带头人。本科毕业于第二军医大学军医系，1999 年第一军医大学获医学硕士学位，2007 年第二军医大学获医学博士学位。美国马萨诸塞大学医学院肿瘤/血液中心访问学者。长期从事消化道肿瘤和呼吸道肿瘤的临床诊治、恶性肿瘤免疫治疗以及肿瘤转移和耐药的基础研究。目前担任国家卫健委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会委员、中国临床肿瘤学会（CSCO）理事、CSCO 肿瘤心脏病学专家委员会副主任委员、江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会副主任委员等学术任职，以及《Annals of Oncology》、《中国肿瘤生物治疗杂志》和《医学研究生学报》编委。主持国家自然科学基金面上项目 4 项、江苏省卫健委重点项目 1 项、江苏省自然科学基金面上项目 1 项及军队科研基金 2 项。以第一作者或通讯作者发表 SCI 和统计源期刊论文 80 余篇。获得军队医疗成果二等奖 2 项、军队科技进步三等奖 1 项。
雷增杰副教授，南京大学附属金陵医院肿瘤科主任助理，肿瘤科 7 病区主任，副主任医师，副教授，硕士研究生导师。2006 年毕业于第一军医大学获得学士学位，2015 年毕业于第三军医大学获得博士学位；南京大学医学院、东南大学医学院、南京医科大学、南方医科大学、南京师范大学生命科学院和南京中医药大学硕士研究生导师；联保部队重点学科后备学科带头人，入选江苏省「333 工程」培养对象，获得军队优秀专业技术人才岗位津贴。先后主持国家自然科学基金等 5 项科研基金。以第一作者和通讯作者发表 SCI 论文 20 余篇，获得国家专利 5 项。学术任职：江苏省抗癌协会肿瘤复发与转移专业委员会青年委员、江苏省抗癌协会胃癌专业委员会青年委员、江苏省中西医结合肿瘤专委会委员，中国光学工程学会理事、中国光学工程学会微纳光学专家委员会委员。研究方向：结肠癌转移的表观遗传学及蛋白甲基化修饰；结直肠癌类器官及类器官芯片研究和应用。
题图来源：站酷海洛
参考文献：
[1] H. Sung, J. Ferlay, R.L. Siegel, et al., Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries, CA Cancer J Clin, 71 (2021) 209-249.
[2] W. Chen, R. Zheng, P.D. Baade, et al., Cancer statistics in China, 2015, CA Cancer J Clin, 66 (2016) 115-132.
[3] E. Dekker, P.J. Tanis, J.L.A. Vleugels, et al., Colorectal cancer, The Lancet, 394 (2019) 1467-1480.
[4] J.F. Shi, L. Wang, J.C. Ran, et al., Clinical characteristics, medical service utilization, and expenditure for colorectal cancer in China, 2005 to 2014: Overall design and results from a multicenter retrospective epidemiologic survey, Cancer-Am Cancer Soc, 127 (2021) 1880-1893.
[5] M.S. Lee, D.G. Menter, S. Kopetz, Right Versus Left Colon Cancer Biology: Integrating the Consensus Molecular Subtypes, J Natl Compr Canc Netw, 15 (2017) 411-419.
[6] R. Dienstmann, Tumor Side as Model of Integrative Molecular Classification of Colorectal Cancer, Clin Cancer Res, 24 (2018) 989-990.
[7] J.M. Loree, A.A.L. Pereira, M. Lam, et al., Classifying Colorectal Cancer by Tumor Location Rather than Sidedness Highlights a Continuum in Mutation Profiles and Consensus Molecular Subtypes, Clin Cancer Res, 24 (2018) 1062-1072.
[8] J. Guinney, R. Dienstmann, X. Wang, et al., The consensus molecular subtypes of colorectal cancer, Nat Med, 21 (2015) 1350-1356.
[9] B. Baran, N.M. Ozupek, N.Y. Tetik, et al., Difference Between Left-Sided and Right-Sided Colorectal Cancer: A Focused Review of Literature, Gastroenterol Res, 11 (2018) 264-273.
[10] S.Y. Yang, M.S. Cho, N.K. Kim, Difference between right-sided and left-sided colorectal cancers: from embryology to molecular subtype, Expert Rev Anticancer Ther, 18 (2018) 351-358.
[11] J. Eberwine, J.Y. Sul, T. Bartfai, et al., The promise of single-cell sequencing, Nat Methods, 11 (2014) 25-27.
[12] E. Pennisi, Chronicling embryos, cell by cell, gene by gene, Science, 360 (2018) 367.
[13] E. Hedlund, Q. Deng, Single-cell RNA sequencing: Technical advancements and biological applications, Mol Aspects Med, 59 (2018) 36-46.
[14] W. Wang, Y. Zhong, Z. Zhuang, et al., Multiregion single-cell sequencing reveals the transcriptional landscape of the immune microenvironment of colorectal cancer, Clin Transl Med, 11 (2021) e253.
[15] Y. Mei, W. Xiao, H. Hu, et al., Single-cell analyses reveal suppressive tumor microenvironment of human colorectal cancer, Clin Transl Med, 11 (2021) e422.
[16] Y. Liu, Q. Zhang, B. Xing, et al., Immune phenotypic linkage between colorectal cancer and liver metastasis, Cancer Cell, 40 (2022) 424-437 e425.
[17] R. Cabrita, M. Lauss, A. Sanna, et al., Tertiary lymphoid structures improve immunotherapy and survival in melanoma, Nature, 577 (2020) 561-565.
[18] B.A. Helmink, S.M. Reddy, J. Gao, et al., B cells and tertiary lymphoid structures promote immunotherapy response, Nature, 577 (2020) 549-555.
[19] F. Petitprez, A. de Reynies, E.Z. Keung, et al., B cells are associated with survival and immunotherapy response in sarcoma, Nature, 577 (2020) 556-560.
转自：“丁香学术”微信公众号
如有侵权，请联系本站删除！
