湖南大学施李杨/戴建武ACS Materials Letters：长效抗炎水凝胶用于减轻脊髓损伤处炎症反应并促进大鼠运动功能恢复

脊髓是中枢神经系统的重要组成部分，脊髓的主要功能是在大脑和周围神经之间传递感觉和运动信息，也是排尿、排便等简单反射活动的低级中枢。脊髓损伤是一类严重的中枢神经损伤，导致损伤平面以下感觉和运动功能部分或完全丧失，使患者长久丧失劳动力，给家庭和社会带来沉重负担。脊髓损伤后，小胶质细胞/巨噬细胞易向M1型极化，M1型小胶质细胞/巨噬细胞会持续表达和释放促炎细胞因子和趋化因子。促炎细胞因子和趋化因子介导的炎症级联反应进一步导致炎症反应的持续存在和无法逆转，最终导致神经元损伤，阻止损伤脊髓的恢复。针对脊髓损伤后持续性炎症无法自我逆转这一关键科学问题，湖南大学施李杨课题组制备了一种长效抗炎水凝胶，该抗炎水凝胶可被递送到脊髓损伤原位，并能响应脊髓损伤部位的弱酸环境，可在局部缓慢释放抗炎药物盐酸米诺环素。研究发现，上述抗炎水凝胶可显著减轻脊髓损伤大鼠的局部炎症反应，减轻脊髓继发性损伤，增加原有脊髓神经元存活和促进新生神经元再生（图1），并可促进大鼠的运动功能恢复，这一研究为脊髓损伤治疗带来新希望。相关研究成果以题为“Bisphosphonate-Based Hydrogel with pH-Responsive Minocycline Release Inhibits Microglia/Macrophages of M1 Polarization for Spinal Cord Injury Therapy”发表在《ACS Materials Letters》上。湖南大学生物学院博士生李亚和王自强为该论文的第一作者，湖南大学施李杨副教授和戴建武教授为论文通讯作者。

图1长效抗炎水凝胶抑制脊髓损伤处促炎小胶质细胞/巨噬细胞、减少胶质瘢痕和增加神经元存活和再生的示意图。

图2 MH@BP NPs和长效抗炎水凝胶MH@BP Gel的制备及其表征。

具体来说，该研究开发了一种基于双膦酸盐的新型抗炎水凝胶用于促进神经再生。为了制备该抗炎水凝胶，首先以巯基-双膦酸盐(BP-SH)、氯化镁和盐酸米诺环素为原料，通过配位键制备了一种酸敏感纳米粒子(MH@BP NPs)（图2）。并使用PEG-SH和PEG-MAL混合交联形成水凝胶（Gel），在水凝胶的形成过程中，将MH@BP NPs负载到Gel中，制备得到抗炎水凝胶MH@BP Gel。该抗炎水凝胶表现出对抗炎药物盐酸米诺环素的持续释放行为，能够持续释放约10天左右。此外，由于配位键形成的载药颗粒具有酸响应性特性， 因此MH@BP Gel能响应酸性条件快速释放盐酸米诺环素，随着pH值降低，释放的盐酸米诺环素量增加（图2）。为评估MH@BP Gel在体外是否具有抗炎效果，该研究使用小胶质细胞系BV2，并使用LPS诱导炎症细胞模型，评价MH@BP Gel的体外抗炎效果。结果表明，MH@BP Gel释放的盐酸米诺环素可有效抑制促炎相关基因和蛋白的表达。进一步，为了评估MH@BP Gel在体内的抗炎效果，该研究建立了脊髓夹伤模型，用于评价MH@BP Gel的体内抗炎效果。结果表明，将MH@BP Gel施用到脊髓损伤处，可有效减轻脊髓损伤处的炎症反应。

该研究评价了经MH@BP Gel治疗后脊髓损伤大鼠的运动功能恢复情况。在术后六周，MH@BP Gel治疗能显著改善大鼠的运动功能恢复。利用电生理仪器评估再生神经的功能恢复情况，结果显示MH@BP Gel治疗后脊髓损伤大鼠的运动诱发电位(MEP)振幅明显增加。脊髓损伤后形成的致密瘢痕会作为物理屏障阻碍神经修复，参与瘢痕形成的反应性星形胶质细胞、少突前体细胞等细胞也会表达硫酸软骨素蛋白聚糖，这些硫酸软骨素蛋白聚糖会抑制神经轴突再生。术后六周，MH@BP Gel能够显著减少脊髓损伤处的星形胶质细胞和硫酸软骨素蛋白聚糖。这可能是由于MH@BP Gel改善了脊髓损伤处的炎症微环境，避免了星形胶质细胞被激活。脊髓损伤后，原有神经元的保留和新生神经元的产生对于脊髓损伤大鼠的功能恢复至关重要。术后六周，MH@BP Gel能够显著保留更多成熟神经元（NF+神经元），并促进产生更多新生神经元（Tuj-1+神经元）。这可能是由于MH@BP Gel改善了脊髓损伤处的炎症微环境，避免原有的成熟神经元受到炎症介导的损伤，并为新生神经元的产生提供一个良好的微环境。

总结：该研究通过化学手段构建了一种能长效抗炎的水凝胶材料，该材料能在脊髓损伤处缓慢释放抗炎药物，显著减轻大鼠脊髓损伤处的局部炎症反应，减轻脊髓继发性损伤，增加原有脊髓神经元存活和促进新生神经元再生，并促进大鼠的运动功能恢复。这项研究为使用生物材料改善免疫微环境和促进神经再生提供了见解，并为脊髓损伤治疗带来新希望。

作者简介

施李杨，湖南大学生物学院副教授，博士生导师。研究方向包括高分子生物材料、组织损伤微环境解析、仿生胞外基质调控细胞行为等。主持国家自然科学基金面上项目、湖南省优青项目、中国科学院先导专项子课题任务、湖南省重点研发计划课题、企业联合项目等数项科研项目。近年来，研究成果以第一作者或通讯作者发表于 ACS Cent. Sci.，Adv. Funct. Mater., Chem. Mater., ACS Mater. Lett. ，Adv. Healthc. Mater.，Acta Biomaterialia等国际知名期刊。

转自：“高分子科学前沿”微信公众号

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