2024年1月17日，北大-清华生命联合中心伊成器研究员和细胞生态海河实验室王建伟副教授联合在Nature Aging上发表了题为Age-related noncanonical TRMT6–TRMT61A signaling impairs hematopoietic stem cells的研究论文，该研究揭示了m1A修饰催化酶TRMT6/TRMT61A通过非酶活依赖的功能，激活造血干细胞程序性坏死，进而驱动造血干细胞衰老的新机制，并且证明靶向抑制程序性坏死信号能够延缓造血干细胞衰老。
衰老相关疾病是老龄化时代人类需要应对的重大挑战，在快速更新的组织中，组织的衰老起始于干细胞的衰老。造血干细胞（HSC）能够生成所有血液细胞并保持自我更新能力。在衰老过程中，HSC功能衰退，表现为：数目增加，重建血液系统的能力减弱，同时呈现髓系分化倾向。HSC衰老是老年贫血、老年人适应性免疫下降以及老年人髓系白血病高发的重要原因[1]，因此解析HSC衰老的分子机制对于深入理解血液系统衰老至关重要。m1A是一种发生在mRNA和tRNA腺苷第一位氮原子上的甲基化修饰，TRMT6/61A复合物是主要的m1A催化酶, TRMT6/61A及其介导的m1A修饰在多种生物学体系中起着重要功能[2,3]，然而m1A修饰是否参与调控HSC衰老过程仍然有待探究。
该研究首先发现TRMT6/61A主要在造血干细胞和祖细胞中表达，且在衰老的HSC中表达上调。利用慢病毒介导的过表达和转基因小鼠模型，证实衰老上调的TRMT6/61A是HSC功能衰退的驱动因素，但是通过tRNA-m1A-seq发现衰老前后的m1A修饰水平没有发生变化。其后，研究者为进一步深入探究了衰老过程中TRMT6/61A损伤HSC功能的分子机制，通过tRF-seq技术发现并证实TRMT6/61A介导tRNA片段3’-tiRNA-Leu-CAG在衰老前后显著变化，并且这种变化不依赖于其m1A甲基转移酶功能，而是依赖于TRMT6/61A与tRNA切割蛋白ANG的结合，促进3’-tiRNA-Leu-CAG的生成。研究者基于转录组分析和生物化学实验证实TRMT6/61A-3’-tiRNA-Leu-CAG通过激活程序性坏死损伤HSC功能，更为重要的是程序性坏死信号在衰老HSC中激活，且靶向抑制程序性坏死能够提升HSC功能。最后，该研究证实TRMT6/61A本底甲基转移酶活性对于HSC维持不可或缺，并通过生化实验揭示了CRL4DCAF1泛素降解途径在衰老HSC中失活是TRMT6/61A蛋白累积的原因。
图1. TRMT6/61A的非酶活功能调控tiRNA产生,介导造血干细胞衰老示意图。
综上，该研究工作从分子→细胞→动物模型三个层次系统阐述了TRMT6/61A在HSC衰老调控中的功能，并发现了TRMT6/61A的非酶活新功能，首次建立tRNA代谢与促炎性细胞死亡之间的联系，并为靶向干预造血系统衰老提供了程序性坏死这一相对安全的药物靶标。
清华大学何汉卿博士、王毓倩博士、北京大学博士研究生张晓婷和李笑雨博士（现浙江大学医学院研究员）为本论文的共同第一作者，细胞生态海河实验室王建伟副教授、北大-清华生命联合中心伊成器研究员为该文的共同通讯作者。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s43587-023-00556-1
参考文献
1
Abelson, S. et al. Prediction of acute myeloid leukaemia risk in healthy individuals. Nature 559, 400-404 (2018).
2
Li, X. et al. Base-Resolution Mapping Reveals Distinct m(1)A Methylome in Nuclear- and Mitochondrial-Encoded Transcripts. Mol Cell 68, 993-1005 e1009 (2017).
3
Liu, Y. et al. tRNA-m1A modification promotes T cell expansion via efficient MYC protein synthesis. Nat Immunol 23, 1433-1444 (2022).
伊成器
北京大学生命科学学院教授
北大-清华生命科学联合中心PI
邮箱：
chengqi.yi@pku.edu.cn
实验室主页：
yilab.org.cn
研究领域：
实验室致力于RNA/DNA修饰的生物学功能和机制研究，以及基因编辑新方法的开发。为了实现这一目标，我们综合运用包括化学生物学、表观遗传学、基因编辑和单细胞组学等多学科手段，旨在揭示核酸表观遗传修饰的新功能、发展RNA编辑的新技术。
1. RNA修饰和表观转录组学
几十年的研究已经鉴定了100多种转录后修饰。研究人员之前认为，一旦RNA修饰产生，这些共价修饰都是稳定存在、不可逆转的。然而，最近关于6-甲基腺嘌呤(m6A)的一系列研究证明，RNA甲基化也是动态可逆的，并且在基因表达调控中起到重要作用。因此，“表观转录组学”也随之兴起。
除了m6A，转录组上还存在其它表观遗传修饰。我们课题组最近的研究发现，多种之前认为只在非编码RNA上存在的转录后修饰，即假尿嘧啶(Ψ) 1-甲基腺嘌呤(m1A) 和m6Am，也广泛存在于哺乳动物的mRNA当中。我们的研究表明这些转录后修饰在转录组中广泛存在，受多种外界刺激的动态调控，并且动态、可逆。我们希望利用课题组已经开发的新颖表观转录组测序技术，来阐释这些RNA修饰在生理及病理条件下的功能和调控机制，从而在表观转录组学这个新兴起的学科中发现一片“新大陆”。
2. 基因编辑
基因编辑作为新兴的颠覆式生物技术，已经在生物医药、农业、能源和生物安全等方面展现了巨大的潜力。本课题组发展了一系列现有基因编辑器的安全性评价技术，不仅为更精准的基因编辑工具的开放提供了关键参考，也为基因编辑用于临床治疗提供了重要依据。此外，由于DNA编辑会产生永久的“脱靶”编辑，我们也致力于新型RNA编辑技术的开发，有望获得更为精准、安全、便捷的基因编辑新技术。
3. DNA修饰和表观基因组学
哺乳动物基因组中，具有5-甲基胞嘧啶（5mC）、5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）、5-醛基胞嘧啶（5fC）和5-羧基胞嘧啶（5caC）等多种表观基因组修饰。本实验室开发了多个单碱基、单细胞水平上表观基因组的组学检测技术，未来将应用于单细胞测序和临床研究，以期鉴定疾病的生物标志物。此外，我们也关注染色质可及性的组学检测技术。
转自：“生命科学联合中心”微信公众号
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