中山大学姚燕丹教授、鲍燕教授及华南理工大学熊梦华教授团队报道了纳米阻断剂介导的选择性溶瘤肽，用于治疗三阴性乳腺癌

三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer, TNBC)是预后最差的乳腺癌亚型，主要原因是除了化疗之外缺乏有效的治疗方法。该亚型的基因组、转录组学和蛋白质组学特征以及基质细胞组成的显著异质性使得广谱选择对TNBC治疗特别有吸引力。

溶瘤肽(Olps)是一种传统的阳离子、两亲性分子，具有广谱性，提供了潜在的抗癌治疗选择。它们的阳离子残基与带负电荷的细胞膜表面具有很强的结合能力，促使疏水片段插入细胞膜并破坏细胞膜，导致细胞内内容物渗漏和细胞死亡。Olps倾向于靶向癌细胞，因为阴离子磷脂酰丝氨酸在其外细胞膜上显示。这些肽对各种癌细胞表现出强大的细胞毒性，无论其异质性或耐药性如何。此外，与传统的抗肿瘤药物相比，Olps的破膜机制降低了耐药的可能性。因此，Olps显示出有效治疗癌症的显著潜力。然而，Olps对正常细胞也显示出高毒性，脱靶毒性限制了其临床应用，仅用于肿瘤内注射。

含有阳离子和两亲性基团的膜溶块(mb)不仅是Olps抗肿瘤活性的关键，也是其对正常组织毒副作用的基础。为了提高Olps对肿瘤组织的选择性，降低其对正常组织的毒性，通过响应性调节MBs在肿瘤和正常组织中的阳离子性、疏水性、两致病性和结构倾向来开发选择性Olps。人抗菌肽LL-37作为前体蛋白hCAP18储存在人体内，对LL-37与细胞膜直接接触产生位阻。活性LL-37肽通过特定的蛋白酶活性释放，随后破坏靶细胞膜。在这里，我们研究了合成Olps的一个简单的空间屏蔽是否以及如何阻止它们与细胞膜的相互作用并降低它们在正常组织中的毒性。如果这种屏障在肿瘤微环境中是不稳定的，那么癌细胞就可以选择性地暴露在Olps中，从而被杀死。

针对以上问题，中山大学孙逸仙纪念医院姚燕丹教授、鲍燕教授和华南理工大学熊梦华教授研究团队在生物医学1区杂志《Theranostics》发表题为“Nanoblock-mediated selective oncolytic polypeptide therapy for triple-negative breast cancer”的最新研究成果。该成果揭示了一种纳米阻断剂介导的选择性溶瘤肽癌症治疗策略，以降低广谱溶瘤肽的体内毒性，通过静脉给药后，可在肿瘤酸度下激活，有效抑制小鼠体内三阴性乳腺癌的生长。

研究发现：

作者通过使用纳米块对Olps进行空间屏蔽，并结合连接物，使Olps在酸性肿瘤环境中释放，从而诱导合成Olps的选择性抗癌活性。作者发现Olps与聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)(mPEO-PPO)的两亲嵌段聚合物的疏水末端的结合大大降低了Olps的溶血活性。然后，通过羧基二甲基马来酸酐(CDM)将Olps偶联到mPEO-PPO的PPO末端，构建了选择性RNolp。在pH 7.4时，RNolp与PEO外壳屏蔽的Olps组装成纳米颗粒，并表现出最小的溶血活性。在pH 6.8时，随着CDM连接体的裂解，Olps被释放，表现出强大的膜溶解活性和细胞毒性。最后，作者证实静脉注射RNolp可以抑制原位和转移性TNBC小鼠模型的肿瘤生长。其研究提供了一种纳米块介导的策略来增强Olps抗tnbc治疗的选择性。

参考文献

Cuiyu Zhong, Jie Li, Suiping Liu, Weirong Li1, Qiang Zhang, Junpeng Zhao, Menghua Xiong, Yan Bao, Yandan Yao. Nanoblock-mediated selective oncolytic polypeptide therapy for triple-negative breast cancer. Theranostics,2023. 13(9):2800-2810.

转自：“中北科研”微信公众号

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