Nature子刊 | 中国科学技术大学晋艳/曹鹏/张智揭示小胶质细胞通过负反馈维持急性应激时大脑的稳态

急性应激后的焦虑相关症状通常会在一段时间内逐渐消失。然而，个体如何应对压力以实现焦虑消除的机制尚不清楚。

2024年1月10日，中国科学技术大学晋艳、曹鹏及张智共同通讯在Nature Communications发表题为“Microglia govern the extinction of acute stress-induced anxiety-like behaviors in male mice”的研究论文，该研究表明急性约束应激导致CeA（GABA）中GABA能神经元的活性增加定义）在雄性小鼠中，导致12小时内出现类似焦虑的行为；同时，通过MST4-NF-κB-CX3CL1信号通路上调GABACeA神经元CX3CL1的分泌进而激活CeA中的小胶质细胞。

活化的小胶质细胞通过吞噬其树突棘进而抑制GABACeA神经元活性，最终导致束缚应激诱导的焦虑样行为的消退。这些发现揭示了小胶质细胞驱动负反馈抑制GABACeA神经元活性的动态分子和细胞机制，从而促进脑内稳态的维持以应对急性应激。

由急性应激引起的焦虑可能是一种进化适应，目的是对需要密切关注的刺激保持高度警觉和持续注意力，或者避免反复暴露于危险条件。众所周知，随着压力刺激的消除，急性焦虑会逐渐消失。然而，在这个动态的消退过程中，个体如何应对急性应激并驱动焦虑消退以避免持续焦虑引起的不可逆影响的机制尚不清楚。

脑中的小胶质细胞和神经元可以双向交流。在接受外部刺激后，神经元首先做出反应并介导整个大脑的级联反应，包括通过分泌可溶性因子（例如趋化因子、细胞因子和神经递质）来调节神经免疫细胞（如小胶质细胞）的活性。作为大脑中的常驻巨噬细胞，小胶质细胞执行维持大脑稳态所需的基本功能，例如，去除垂死的神经元、修剪非功能性突触或产生支持神经元存活的配体。众所周知，小胶质细胞激活也参与焦虑的触发。尽管几十年来的深入研究集中在急性或慢性应激后大脑中的神经元重塑，但对调节神经元-小胶质细胞相互作用的动态机制及其在急性应激引起的焦虑中恢复中的作用的理解仍然不完整。

急性或慢性暴露于压力会导致对压力敏感的大脑区域（例如杏仁核）发生一些持久的适应性变化，杏仁核已被证明在功能和结构上发生了根本性的变化。神经影像学数据显示，情绪障碍（如恐惧和抑郁）患者的杏仁核神经活动持续升高。特别是，杏仁核的中央核（CeA）是杏仁核功能的主要输出核，其增加的活性已被公认为小鼠焦虑样行为的有效驱动因素。尽管CeA神经元活动似乎参与了导致神经精神疾病的应激反应，但这些CeA神经元反应在急性应激诱发焦虑消失中的分子和细胞机制仍不清楚。

GABACeA神经元介导急性束缚应激诱导的焦虑样行为（图源自Nature Communications ）

该研究证明了急性应激如何通过MST4-NF-κB-CX3CL1 信号传导诱导小胶质细胞激活，从而促进小鼠焦虑样行为的消退。研究发现 在急性束缚应激后12小时内，GABACeA能神经元(GABACeA)中MST4表达的减少有助于CX3CL1释放增加，诱导小胶质细胞活化，进而增加对GABACeA神经元棘的吞噬，从而减少GABACeA神经元活性，缓解焦虑样行为。这些结果支持小胶质细胞在急性应激反应的暂时性和可逆性激活中发挥正向调节作用，从而维持雄性小鼠脑内稳态。这些发现为焦虑样行为的消退提供了机制基础，并为治疗应激诱导的脑重塑效应提供了干预策略。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-024-44704-6

转自：“iNature”微信公众号

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