IF=113！袁钧瑛等合作发表细胞死亡途径指南的综述

由专门的分子机器介导的细胞死亡，即程序性细胞死亡，在健康和疾病中起着重要作用。

2023年12月18日，中国科学院上海有机化学研究所袁钧瑛、美国赛诺菲公司Dimitry Ofengeim 共同通讯在Nature Reviews Molecular Cell Biology（IF=113）在线发表题为“A guide to cell death pathways”的综述论文，该文概述了主要的细胞死亡机制，重点介绍了它们复杂的调控和执行的最新见解，以及它们与人类疾病的相关性。细胞凋亡、坏死和焦亡是三种程序性细胞死亡方式。半胱氨酸蛋白酶caspase家族是程序性细胞死亡的关键调控因子。

在细胞凋亡过程中，caspase激活的级联介导信号转导和细胞破坏，而当激活的caspase切割Gasdermins时发生焦亡， Gasdermins随后可以在质膜上形成孔。坏死性凋亡是由RIPK3和MLKL介导的一种不依赖于caspase的程序性坏死，它可以被caspase-8介导的RIPK1的裂解所抑制。对细胞生存至关重要的细胞内稳态机制的破坏，如正常的离子和氧化还原平衡以及溶酶体通量，也可以诱导细胞死亡而不调用程序性细胞死亡机制。兴奋性毒性（Excitotoxicity）、铁死亡和溶酶体细胞死亡是这种细胞死亡模式的例子。

细胞死亡是机体发育和成人体内平衡的重要组成部分。消除发育过程中多余的细胞对于保证正常的形态发生和器官发生是非常重要的。在成人生活中，消除自身反应性免疫细胞、癌细胞和受损细胞对体内平衡至关重要。细胞死亡过多或过少都会导致人类疾病—神经退行性疾病涉及到维持神经功能的神经元的死亡，而癌症的特征之一就是无法消除携带癌突变的细胞。

不同类型的细胞死亡可以根据形态学进行分类。例如，细胞凋亡和坏死因其不同的形态学特征而被描述。细胞凋亡的特点是细胞质和细胞核凝聚而不损害细胞质膜的完整性。相反，由于离子失衡导致的早期膜完整性丧失和相应的细胞质室扩张是坏死的标志。过去三十年的研究揭示了介导细胞凋亡、坏死和焦亡的分子机制，并确定了编码其组成部分的哺乳动物基因。作者建议将细胞凋亡、坏死和焦亡统称为“程序性细胞死亡”。

内源性和外源性细胞凋亡（图源自Nature Reviews Molecular Cell Biology ）

除了程序性细胞死亡途径的激活导致细胞死亡(如凋亡、坏死和焦亡)外，当维持正常细胞稳态所需的关键细胞生存机制失活或破坏时，细胞也会死亡。这些例子可能包括细胞质和/或细胞膜完整性的丧失、错误折叠蛋白质的积累、兴奋性毒性、氧化应激和脂质过氧化。兴奋性毒性是由特定氨基酸(如谷氨酸)的毒性积累引起的，主要发生在神经元中。铁死亡是由于细胞氧化还原机制在脂质过氧化防御中的失活导致的。溶酶体酸性水解酶的病理释放可能导致溶酶体细胞死亡，其正常功能是分解大分子以进行细胞循环。一个细胞也可能被另一个细胞生吞，这一过程称为细胞侵入性死亡。

由于越来越多的人认识到失调的细胞死亡过程在人类疾病中起着重要的作用，人们正在努力确定与特定人类病理条件有关的细胞死亡机制—细胞死亡是由于程序性细胞死亡机制的激活还是细胞存活机制的丧失，还是两者兼而有之。在这篇综述中，作者首先概述了程序性细胞死亡的触发、机制和调控，包括细胞凋亡、焦亡和坏死。然后，描述了内吞、兴奋毒性、铁死亡、溶酶体细胞死亡和细胞侵入性死亡的机制，这些机制是由不同的细胞内稳态促生存机制的破坏所介导的。还讨论了这些细胞死亡模式之间的联系，这些死亡模式是由细胞存活中断和程序性细胞死亡造成的。最后，简要讨论了细胞死亡参与人类疾病的最新见解。总之，了解连接细胞内稳态和细胞死亡的信号通路可能有助于开发新的治疗途径，抑制细胞死亡，恢复细胞内稳态和存活。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41580-023-00689-6

转自：“iNature”微信公众号

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