Science Advances | 南方科技大学刘洪梅等团队合作开发预防创伤性脑损伤后继发性损伤的潜在新策略

创伤后神经炎症是创伤性脑损伤（TBI）后发生继发性损伤的关键驱动因素。嘧啶解聚是一种促炎性的程序性细胞死亡形式，它通过释放炎症成分显著激活神经炎症并放大炎症反应。因此，针对嘧啶解聚的治疗可能对TBI后的继发性脑损伤治疗产生有益效果。

2023年1月10日，南方科技大学刘洪梅、徐州医科大学李珊珊及朱玉福共同通讯在Science Advances 在线发表题为“Targeting pyroptosis with nanoparticles to alleviate neuroinflammatory for preventing secondary damage following traumatic brain injury”的研究论文，该研究构建了一种半胱氨酸-丙氨酸-谷氨酰胺-赖氨酸肽修饰的β-乳球蛋白（β-LG）纳米颗粒，用于传递二硫化四咪唑（DSF），即C-β-LG/DSF，以抑制嘧啶解聚并减轻神经炎症，从而预防TBI引起的继发性损伤。

在创伤后小鼠模型中，C-β-LG/DSF有选择性地靶向受损的大脑，增加DSF的积累，并延长DSF在体内循环的时间。C-β-LG/DSF可以缓解脑水肿和炎症反应，抑制继发性脑损伤，促进学习，并提高小鼠在创伤后的记忆恢复。因此，这项研究可能为减少TBI的继发性副作用提供了一种潜在方法。

创伤性脑损伤（TBI）是由外部头部创伤引起的一系列损伤，如颅内血肿，可能导致残疾甚至死亡。随着经济和技术的发展，在交通、建筑、体育运动和战争等领域，TBI的发病率、残疾率和死亡率正在增加。全球每年有超过5000万TBI患者，发病率每年增长4.67%。除了高死亡率外，重度TBI患者表现出不同程度的认知功能和行为功能障碍，导致终身残疾，给家庭和社会带来严重的经济和健康负担。上述损失的主要原因是继发性脑损伤，然而目前尚无有效的药物治疗手段来防止损伤的继发蔓延。

TBI分为初级和继发性脑损伤。继发性脑损伤发生在初级损伤后的数小时或数天内，涉及到大脑细胞、化学物质、组织和血管的变化，这可以进一步损害脑组织。TBI引起的神经炎症是继发性脑损伤的主要原因。最近的研究强调，嘧啶解聚，一种程序性细胞死亡形式，是TBI引起的炎症的关键驱动因素，并在TBI损伤的发病机制中发挥重要作用。这个过程导致细胞肿胀并最终破裂，释放炎症因子[如白细胞介素-18（IL-18）和IL-1β]，触发强烈的炎症反应。许多研究推测，抑制TBI引起的嘧啶解聚可能是治疗TBI的有效方法。然而，关于嘧啶解聚在TBI急性阶段的调控数据相对较少。

C-β-LG/DSF治疗TBI示意图（

源自Science Advances ）

二硫化四咪唑（DSF）是美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗酒精依赖的药物，已被发现通过阻断气雾锁蛋白D（GSDMD）孔的形成来抑制嘧啶解聚。然而，药物在大脑损伤区域的不足的靶向和保留导致了TBI治疗药物的失败。因此，迫切需要开发一种可以靶向并增强药物在脑损伤区域积累的传递平台。

该研究开发了一种半胱氨酸-丙氨酸-谷氨酰胺-赖氨酸（CAQK）肽修饰的β-乳球蛋白（β-LG）纳米颗粒来传递DSF（C-β-LG/DSF）用于TBI治疗。C-β-LG/DSF代表了一种潜在的方法，通过抑制嘧啶解聚并限制炎症因子的释放，来治疗继发性脑损伤。C-β-LG/DSF由两个具有不同功能的组成部分组成：（i）C-β-LG，一个修饰的CAQK肽，能够穿过血脑屏障（BBB）积累在脑损伤区域，从而提高DSF的治疗浓度。（ii）DSF通过消除GSDMD-N等离子体膜孔的形成，抑制嘧啶解聚，从而阻止促炎因子的释放。因此，C-β-LG/DSF有效地抑制嘧啶解聚，对TBI小鼠模型产生神经保护效应。该研究的发现为通过阻断炎症因子释放来抑制嘧啶解聚提供了一种治疗TBI的潜在策略。

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adj4260

转自：“iNature”微信公众号

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