脱发是一种最常见的影响头发的皮肤病，给患者造成沉重的心理负担，有时甚严重降低生活质量。雄激素性脱发（AGA）是最熟悉的脱发障碍形式，影响多达50%的女性和80%的男性，且发病率随着年龄的增长而增加。遗憾的是，现有的AGA治疗药物仍存在诸如药物渗透不理想，病理因素调节有限和副作用显著等缺点。2018年，王小磊教授领衔的光健康团队率先发现，由江风益院士团队研制的高光效零蓝光金黄光源有促进生发的效果。2021年，光健康团队在此基础上开发出双光双疗仪，并于次年荣获中国国际高新技术成果交易会优秀产奖（图1）。值得一提的是，在与我省康复专家钟勤医生的合作中，光健康团队发现该光疗仪，配合针灸刺激，可产生更佳的促生发作用。然而，针灸要求比较专业，难以在普通人群中普及。为解决上述问题，光健康团队从操作相对简单的中医刮痧疗法获取灵感，开发了基于刮痧（SCR）的金属有机聚合物纳米点（CuR）递送系统。此外，为进一步提高透皮效率，油凝胶（OG）被用于包封CuR获得铜-姜黄素油凝胶（CuRG）。实验结果表明，基于刮痧（SCR）的系统可以方便、有效和安全地将生发剂CuR递送至表皮和真皮。随后，CuR可通过改善氧化应激和血管化不足的微环境，有效抗炎和降解雄激素受体，实现协同促进毛囊再生。动物对比实验结果显示，这种多功能治疗系统在促进毛发生长方面优于一线外用药物米诺地尔。
图1 a) 双光双疗仪促进毛发再生；b) 双光双疗仪荣获中国国际高新技术成果交易会优秀产品奖
该项工作已申请专利，并以题为“Traditional Scraping (Gua Sha) Combined with Copper-Curcumin Nanoparticle Oleogel for Accurate and Multi-Effective Therapy of Androgenic Alopecia”的论文发表在医用材料类TOP期刊《Advanced Healthcare Materials》上。这种简便易行的方法在抑制炎症、氧化应激与雄激素受体的同时，可高效促进毛囊细胞以及周边血供的再生，为雄激素性脱发（AGA）的治疗提供了一种新策略（图2）。
图2 CuRG联合SCR的给药系统用于AGA治疗
CuRG的合成和表征
本研究首先通过简单的室温搅拌方法制备出基于天然产物（姜黄素CR）的超小金属有机配合物纳米点（Cu-Cur NPs，CuR）。天然多酚抗氧化剂CR具备增强雄激素受体（AR）降解的药理作用，可能有益于AGA的治疗，铜离子（Cu2+）通过上调血管内皮生长因子（VEGF）的表达来诱导血管生成，可能有助于毛囊再生。因此，通过将CR与Cu2+相互作用形成高生物活性螯合物，所构建的纳米颗粒可以进一步有效改善CR抗氧化、抗炎和水溶性等性能。油凝胶的皮肤渗透能力较强，得益于本身存在的不饱和脂肪酸，被称为经皮药物传递的药物储层。本研究开发了基于大豆油、生姜精油和硬脂酸的油凝胶，并掺入CuR获得CuRG。作为天然植物提取物，大豆油具有优异的生物相容性，生姜精油的抗氧化能力良好，有助于进一步提升CuR的生物相容性、抗氧化能力和皮肤渗透性（图3-4）。
图3 CuR的合成与表征
CuRG抗氧化性能的研究
氧化应激往往是导致毛囊生态位失调的关键驱动因素之一。因此，抗氧化剂的应用是一种改善毛囊周围微环境的可行策略。该研究选择了代表性的内源性活性氮自由基（RNS）探针，包括1,1-二苯基-2-三硝基苯肼（DPPH）自由基和2,2’-联氮-双-3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸（ABTS）自由基，以及两种有害的活性氧（ROS），即超氧阴离子自由基（•O2–）和过氧化氢（H2O2），用于CuRG抗氧化能力的测定。结果显示，与其他两种材料OG和CuR相比，CuRG显示出最高的RNS和ROS清除率，这可能归因于OG和CuR的协同作用。细胞水平上清除H2O2的结果显示，CuRG能够有效降低100 μM H2O2诱导的细胞氧化应激，更大作用地保护细胞免受H2O2的影响。另外，L929细胞内ROS水平实验显示，不同浓度的CuRG处理的细胞内荧光信号变弱，ROS水平显著降低，证明了CuRG具有优异的ROS清除能力（图4）。
图4 CuRG的表征和抗氧化性能研究
CuRG和SCR渗透能力的评估
该研究通过两个简单的实验探究不同情况下材料的渗透能力。透皮实验结果显示，CuRG组渗透效果显著优于CuR组，说明OG的加入在一定程度上提升了CuR的皮肤渗透性。根据透皮实验和罗丹明B（RhB）的琼脂扩散实验可知，相较于MNs组，SCR组中药物渗透的量明显增多，且与时间成正相关。因此，CuRG联合刮痧是一种有效的透皮给药途径，有利于AGA的治疗（图5）。
图5 CuRG和SCR渗透能力的评估
CuRG的细胞迁移、抗炎性能和细胞相容性的评估
毛发生长始于无血管毛囊内，并依赖于滤泡周围血管化来提供毛囊增长的营养需求。Cu2+在血管化过程中扮演重要角色，能刺激血管内皮细胞形成血管，这与CuRG和CuR相似的促人脐静脉内皮细胞增殖活性结果相符合。持续的滤泡炎症也被认为是AGA病因学的辅助因素。为了研究CuRG的抗炎性能，该研究基于巨噬细胞成功构建了脂多糖诱导的炎症微环境，CuR和CuRG均有利于巨噬细胞从M1表型转化为M2表型，并下调促炎因子白细胞介素-6（IL-6）的表达，上调抗炎因子白细胞介素-10（IL-10）的表达，体现出良好的抗炎功效。另外，CCK-8、细胞活/死染色和溶血实验也证实CuRG具有良好的细胞相容性。基于毛发相似的体外和体内生理特性，本研究构建的体外器官培养模型证实CuR在毛囊细胞增殖中占主导地位，能有效加速毛发生长，有利于AGA的治疗（图6）。
图6 CuRG的细胞迁移、抗炎性能和细胞相容性的评估
AGA小鼠模型毛发再生的评估
为了验证体内毛发再生功效，本研究使用雄性C57BL/6小鼠建立睾酮诱导的AGA模型，并进行不同的处理。结果表明，CuRG和SCR协同给药系统治疗AGA的功效显著，主要体现在新生毛发覆盖率高、毛发密度大、毛囊进入生长周期时间短和毛发直径粗等方面，且再生毛发整体质量略优于米诺地尔组。组织学和免疫组织化学分析结果显示，本研究构建的CuRG联合刮痧的给药系统能同时干预AGA的氧化应激、血管生成和雄激素攻击等多个病理生理环节，实现AGA的多功能联合治疗（图7-8）。
图7-8 AGA小鼠模型毛发再生的评估
【小结】
该研究构建了一种基于CuRG的SCR增强渗透系统，可替代针灸，实现对AGA的高效治疗。所提出的策略可以同时干预AGA的不同病理过程，包括重塑毛囊周围微环境（氧化应激和血管扩张不足）、调节炎症反应和降解雄激素受体。有趣的是，相较于针灸和微针，这种传统的中医疗法SCR也可以作为一种安全、简单和有效的物理刺激，促进药物渗透和血管生成，同时激活毛囊生长周期。更重要的是，在动物实验中，针对AGA提出的CuRG和SCR联合疗法比临床一线药物米诺地尔具有更好的毛发再生功效。综上所述，该多功能联合治疗纳米平台为治疗AGA提供了一种有效的方法，也有望广泛应用于糖尿病伤口、严重烧伤、牛皮癣等多种疾病的治疗。
【作者及团队介绍】
高洁（共一）
南昌大学转化医学研究院光健康团队2021级硕士生。以第一作者在期刊Advanced Healthcare Materials上发表SCI论文1篇，曾获南昌大学学业一等奖学金，国家励志奖学金等奖励。
翁珍珍（共一）
南昌大学化学化工学院光健康团队2021级博士研究生。以第一作者在期刊Advanced Healthcare Materials，Biomaterials Advances和Biomaterials Science上发表SCI论文3篇，主持江西省研究生创新专项资金项目1项。曾获2023年江西省研究生“十佳实践之星”荣誉称号。
钟勤（康复专家）
师承于江西省国医名师宋南昌教授及徐少廷门下大弟子郑怀岳老师，在脊椎相关疾病治疗学上有较深的临床经验与心得，现任南昌大学国家硅基LED工程技术研究中心康复保健部主任，南康区健康管理中心副主任，南昌大学“双一流”学科特区光健康及新材料中医康复疗法助理研究员。现任江西省康复医学会康复治疗委员会委员；江西省康复医学会康复治疗教育委员会委员；江西省中医药学会中医外治委员会委员；赣南医学院外聘康复讲师；南昌工学院体育学院外聘运动康复讲师；南昌市康复医学会理事。
王小磊（通讯）
青年长江学者、国家级百千万人才（医疗器械方向）、国家有突出贡献中青年专家、享受国务院特殊津贴、二级教授，省政协常委，现任南昌大学未来技术学院院长，主要研究领域为光响应医用材料的设计和应用。
资助信息
该项工作受到国家自然科学基金、南昌大学光健康国家一流学科特区建设基金、江西省重点研发计划项目、江西省研究生创新专项基金等项目的支持。
原文链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adhm.202303095
转自：“高分子科学前沿”微信公众号
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