Nat Neurosci | 新突破，新方向！中国科学科技大学占成团队揭示摄食神经环路可以调控免疫系统

饮食禁食明显影响免疫细胞的分布和功能，具有明显的免疫抑制作用。然而，禁食调节免疫力的机制仍然不清楚。

2024年1月5日，中国科学科技大学占成团队在Nature Neuroscience 在线发表题为“Fasting-activated ventrolateral medulla neurons regulate T cell homing and suppress autoimmune disease in mice”的研究论文，该研究报告了小鼠腹外侧髓质(VLM)中的儿茶酚胺能(CA)神经元在禁食期间被激活，并且这些CA神经元的活性影响T细胞的分布和实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型中的自身免疫性疾病的发展。

VLM CA神经元的消融在很大程度上逆转了禁食介导的T细胞再分布。这些神经元的激活以CXCR4/CXCL12轴依赖的方式驱动T细胞归巢到骨髓，这可能是由刺激皮质酮分泌的神经回路介导的。与禁食类似，在自身免疫性小鼠模型中，VLM CA神经元的持续激活抑制了T细胞的激活、增殖、分化和细胞因子的产生，并显著缓解了疾病症状。总的来说，该研究证明了炎症和T细胞分布的神经元控制，提示了禁食介导的免疫调节背后的神经机制。

全身能量状态对免疫系统有重大影响。多种热量限制方式可降低血液和多种淋巴器官中的免疫细胞计数，但不会降低骨髓中的免疫细胞计数(BM)。最近的研究进一步表明，暂时禁食或短期热量限制可促使免疫细胞(如记忆性T细胞、B细胞和单核细胞)归巢至基底细胞，这伴随着血液和次级淋巴器官(SLOs)中细胞的减少。作为一个营养丰富的隔室，基底膜被认为是免疫细胞在能量短缺时的“避风港”，因此，这种基底膜归巢过程被理解为促进细胞存活和宿主健康的基本适应策略。除了免疫细胞重新分配外，免疫系统在能量缺乏时进入相对静止状态以保存能量，免疫细胞必须通过代谢适应营养压力以发挥其必要的功能。因此，过度的免疫反应，如自身免疫性疾病，得到缓解。尽管营养压力可以对免疫细胞的分布和功能造成如此深远的影响，但其潜在机制仍然知之甚少。

当面临能量短缺时，中枢神经系统(CNS)在协调一系列行为和生理适应反应中发挥核心作用，包括促进食欲、调动能量储存和减少能量消耗。儿茶酚胺能(CA)神经元(这里特指去甲肾上腺素和肾上腺素神经元)在后脑腹外侧髓质(VLM)已知被2-脱氧葡萄糖(2-DG)激活，2-脱氧葡萄糖是一种常用的葡萄糖活化诱导剂，并在介导多种血糖调节反应17中发挥重要作用，包括喂养和高血糖。先前的一项研究报道，在吻侧VLM中CA神经元的光遗传激活可以保护肾脏免受缺血-再灌注损伤，这是一种与异常炎症相关的疾病。

禁食期间免疫系统的神经元调节模型（图源自Nature Neuroscience ）

该研究检测了Fos2A-iCreER转基因小鼠CA神经元的活性，发现CAVLM神经元在禁食时被激活。然后，选择性地切除和激活CAVLM神经元，发现这些神经元对于禁食介导的T细胞再分配既是必要的，也是充分的。通过过继性转移方法，证实了CAVLM神经元激活以CXCR4/CXCL12轴依赖的方式驱动T细胞归巢到BM，这可能是由刺激肾上腺皮质酮释放的神经回路介导的。

在实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)小鼠模型中，CAVLM神经元的直接激活显著缓解了疾病症状，这一过程被CXCR4拮抗剂部分阻断。与禁食类似，CAVLM神经元的激活抑制了EAE小鼠T细胞的活化、增殖、分化和细胞因子的产生。此外，在牛皮癣样皮肤炎症小鼠模型和mBSA诱导的延迟型超敏反应(DTH)小鼠模型中证实了这种明显的免疫抑制作用。总的来说，该研究证明了炎症和T细胞分布的神经元控制，提示了禁食介导的免疫调节背后的神经机制。

占成课题组技术员王亮为文章第一作者，占成为文章通讯作者。其他作者包括北京生命科学研究所生博士研究生程明秀、北京体育大学讲师陈静、中科大博士研究生王宇晨，以及复旦大学代谢研究院黄立豪研究员和谢法民。北京脑中心罗敏敏教授、北生所林睿研究员、北京大学李毓龙教授、中科大生医部周荣斌教授、李博峰教授，以及厦门大学毛开睿教授对本研究提供了大量宝贵意见。该研究受到基金委自然基金项目、科技创新2030计划、合肥综合性国家科学中心大健康研究院培育项目等基金资助。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41593-023-01543-w

转自：“iNature”微信公众号

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