Cell 子刊：北肿团队与未知君合作发文，揭示肿瘤免疫治疗疗效的微生物标志物组合

日前，未知君与北京大学肿瘤医院在胃肠道癌症免疫治疗领域的全新合作科研成果——《Multi-omics of the gut microbial ecosystem in patients with microsatellite-instability-high gastrointestinal cancer resistant to immunotherapy（微卫星高度不稳定性胃肠道癌症患者免疫治疗耐药性中的肠道微生物多组学研究）》，在 Cell Reports Medicine（影响因子 IF 14.3，中科院 1 区 top 期刊）正式发表。

2020 年，双方研究人员曾在 Cancer Immunology Research（影响因子 IF 10.1）发表文章，表明肠道微生物的组成可以预测胃肠道癌症患者免疫治疗的疗效；2023 年，双方又在 Clinical and Translational Medicine（影响因子 IF 10.6）上发表文章，再次验证肠道菌群在胃肠道癌症患者治疗疗效上有显著影响。此次的最新成果，联合了宏基因组学、代谢组学、转录组学多组学数据，开发了预测性的机器学习模型，在前述研究的基础上，进一步地明确了肿瘤免疫治疗疗效的微生物标志物组合。

本次研究聚焦到微卫星高度不稳定性（MSI-H）胃肠道癌症患者。微卫星 (Microsatellite，MS) 是指细胞基因组中以少数几个核苷酸为单位串联重复的 DNA 序列。当 DNA 错配修复 (dMMR) 功能出现异常时, 微卫星出现的复制错误得不到纠正并不断累积, 使得微卫星序列长度或碱基组成发生改变，称为微卫星不稳定性 (MSI)，后者导致基因组呈现高突变表型，进而增加肿瘤的发生风险。同时，MSI 也是癌症免疫治疗的有效生物标志物之一。在免疫治疗的过程中，许多患者表现出原发性或者获得性的耐药。考虑到 MSI-H/dMMR 癌症亚型在整个胃肠道癌症的发生频率以及其稳定的分子学特征，研究团队决定对该亚型进行深入挖掘研究，以期找到可以推广应用于多种肿瘤类型的生物标志物类群。

本次研究，共检测了 77 名晚期 MSI-H/dMMR 胃肠道癌症患者在治疗前的（基线）和免疫治疗期间的肠道微生物组、血液代谢组以及细胞因子和趋化因子，并对多组学数据进行了相关分析，明确了肠道微生物群及其代谢产物与原发性/获得性耐药相关，并在小鼠模型以及另一个独立队列数据集（39 例病人）中得到了验证。

在研究中，作者描述了对免疫治疗有响应和无响应的 MSI-H 型胃肠道癌症患者的肠道微生物组以及血液代谢组学特征，明确了这两类患者的微生物组成和代谢谱具有明显差异，并聚焦到了多个显著差异的微生物、代谢物以及功能富集通路。

研究设计与临床样本收集

接着，研究团队在使用应答者和非应答者的粪便对造模小鼠进行肠道菌群移植（FMT）后发现，应答者的肠道微生物可以在小鼠的体内起到增强抗肿瘤的作用，主要表现在肿瘤体积减小以及肿瘤组织免疫特征增强。在对小鼠血液代谢组和肿瘤组织转录组数据的分析中，精氨酸被多次筛选出来。研究者还绘制了肿瘤体积、血液代谢产物和肿瘤免疫因子的共生网络图，精氨酸在其中被认为是调节免疫功能的重要因素。

为了达到预测免疫治疗疗效的目的，研究团队利用微生物的物种丰度数据建立了 LightGBM 机器学习模型。在训练集和测试集中，该模型的预测效果均表现出了优异的性能。通过分析特征对模型预测的贡献度，最终鉴定出了 B. caccae, V. parvula, V. atypica and Clostridiales bacterium 四种微生物标志物。

最后，为了了解患者在免疫治疗形成获得性耐药过程中肠道微生物组的变化，研究团队还分别描述、比较了长期应答和获得性耐药患者的肠道微生物特征，确定了获得性耐药进展过程中产生变化的微生物类群。

这项研究的重要价值在于，在 MSI「免疫治疗金标准」之外建立了稳定的机器学习模型，预测胃肠道癌症患者对免疫治疗的反应。这些生物标志物的发现，不但可以大幅提高患者分级的准确性，还可以最大限度提高治疗收益。这些结果有助于指导癌症免疫疗法的临床实践，并为 FMT 逆转胃肠道癌症患者免疫疗法耐药性提供支撑。

原文：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(23)00572-4

转自：“丁香学术”微信公众号

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