Adv Sci | 中山大学沈慧勇/谢中瑜等合作发现TNF-α激活骨髓间充质干细胞的新机制

规律的静止和激活对于骨髓间充质干细胞(BMMSC)的功能尤为重要，BMMSC是一种多能干细胞，由于其在组织修复和炎性疾病治疗中的功能而广泛用于临床。已有研究报道了TNF-α对BMMSC多系分化和免疫调节等功能的调节作用。

2023年12月25日，中山大学沈慧勇、谢中瑜及Wu Yanfeng共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“TNF-α-Induced KAT2A Impedes BMMSC Quiescence by Mediating Succinylation of the Mitophagy-Related Protein VCP”的研究论文，该研究表明TNF-α在体内和体外均可阻止骨髓间充质干细胞的静止并促进其活化。

从机制上讲，TNF-α诱导KAT2A表达，促进VCP在K658位点的琥珀酰化，抑制VCP和MFN1之间的相互作用，从而抑制线粒体自噬。此外，活化的BMMSC在体内表现出更强的骨折修复和免疫调节功能。该研究有助于更好地理解BMMSC的静止和激活机制，提高BMMSC在临床应用中的有效性。

骨髓间充质干细胞（BMMSC）是一种多能干细胞，由于其强大的免疫调节和多谱系分化能力而广泛应用于临床。体内生理条件下，BMMSC主要保持静止状态，即停滞在G0期的可逆细胞状态，以保留关键功能特征。静止的间充质干细胞在外部刺激下被迅速激活，在组织修复和免疫治疗中发挥重要作用。该过程受各种细胞因子的控制，如TNF-α，其已被确定为BMMSC功能的关键调节因子。阐明TNF-α在静止期的作用以及其活性的详细机制将有助于提高BMMSC在临床应用中的有效性。

干细胞经历了从静止到激活的能量代谢转变。作为细胞内的能量供应站，线粒体通过改变其数量和功能在调节细胞能量代谢中发挥重要作用。线粒体吞噬是一种选择性的自噬类型，可降解线粒体，从而减少线粒体的数量来维持低代谢水平。最近的研究表明，线粒体自噬是调节干细胞静止的关键机制之一。VCP是一种调节蛋白，通过将LC3B募集到线粒体或从线粒体中去除MFN1/2等不同机制促进线粒体自噬。然而，尚不清楚VCP调节的线粒体自噬是否参与了BMMSC静止的调节。

TNF-α通过抑制线粒体自噬来阻碍BMMSC静止（摘自Advanced Science ）

琥珀酰化是一种新发现的蛋白质修饰，可以调节蛋白质的定位、稳定性、结构和功能。据报道，蛋白质琥珀酰化抑制线粒体自噬，并阻碍线粒体呼吸和代谢的灵活性。之前的研究表明，超琥珀酸化通过代谢转换促进BMMSC增殖，但蛋白质琥珀酰化是否参与调节BMMSC的线粒体自噬和随后的BMMSC静止仍有待于进一步阐明。KAT2A最近被确定为催化琥珀酰化的关键蛋白。此外，据报道KAT2A能够调节造血干细胞(HSC)的静止状态。然而，KAT2A介导的琥珀酰化修饰是否参与调节BMMSC静止状态仍未见报道。

该研究表明TNF-α通过抑制线粒体自噬阻碍BMMSC静止。从机制上讲，TNF-α诱导的KAT2A表达促进了VCP在K658位点的琥珀酰化，阻断了VCP与MFN1的相互作用，从而抑制了线粒体自噬。此外，体内实验表明，与静止的BMMSC相比，激活的BMMSC表现出更强的骨缺损修复能力，并能够更好地缓解关节炎。该研究进一步阐明了BMMSC静止的机制，为提高BMMSC在临床应用中的有效性提供了新的思路和靶点。

参考消息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202303388

转自：“iNature”微信公众号

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