Adv Sci | 上海交通大学华宇杰/周广东等合作开发新的水凝胶，实现强耐受和快速软骨内骨再生

由于再生骨愈合和生理功能重建的优势，组织工程骨已成为骨缺损修复的有效替代方案。然而，由于骨损伤后恶劣的缺血、缺氧成骨微环境，骨再生研究尚未取得较大突破。

2023年12月21日，上海交通大学华宇杰、周广东及山东大学冯世庆共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“Tolerant and Rapid Endochondral Bone Regeneration Using Framework-Enhanced 3D Biomineralized Matrix Hydrogels”的研究论文，受软骨内骨化骨发育模式的启发，该研究制备了一种框架增强的3D生物矿化基质水凝胶，实现耐受和快速软骨内骨再生。首先，设计出具有缺氧和骨诱导微环境的3D仿生水凝胶，随后，与3D打印的聚己内酯框架整合，提高其机械强度和结构保真度。

由于有氧呼吸障碍，固有的低氧3D基质微环境通过TGFβ/Smad信号通路有效激活骨髓间充质干细胞，促进早期软骨生成。同时，由天然成骨无机盐混合制剂形成的强生物矿化微环境可以协同调节骨矿化和破骨细胞分化，加速晚期骨成熟。此外，体内异位成骨和原位颅骨缺损修复均成功验证了软骨内骨再生模式的高效性和力学维持性，为颅面骨缺损修复提供了较好的治疗方法。

金属、陶瓷和聚合物基人造材料等骨修复材料在治疗骨缺损中起着至关重要的作用，但临床治疗过程中虽能够满足缺损填充和机械支持的基本要求，但仅限于非再生骨愈合，且没有生理功能恢复。组织工程（TE）骨将种子细胞与生物相容性支架相结合，具有再生骨愈合和功能重建的优势，现已成为一种替代疗法。近期该团队率先提出了一种基于3D打印聚己内酯（PCL）或脱钙骨支架的框架增强TE骨构建策略，克服了力学性能和形态保真度较差的固有缺点，成功实现生理微环境中的颅面或长骨缺损修复。然而，在病理微环境中，特别是缺血和缺氧条件下，尚未在骨再生方面取得显著突破。

一般来说，骨再生模式呈现两种截然不同的途径：膜内成骨（IMO）和软骨内成骨（ECO）。已有研究报道，对于大多数颅面骨和长骨， IMO模式通常会由于血管生成不足和营养灌注不良而导致中心区域的缺血性坏死和降解，尤其是在恶劣的微环境中。相比之下，ECO模式是一个时间依赖的过程，从最初的软骨模板开始，随后是肥大和矿化，由于早期软骨形成，对无血管和低氧微环境极具耐受性。受ECO骨骼发育模式的启发，该团队推测采用ECO模式将使其能够有效耐受恶劣的微环境。为实现该策略，有必要开发合适的支架来精确调节软骨内骨再生。

框架增强的3D 生物矿化基水凝胶的快速软骨内骨再生示意图（摘自Advanced Science ）

传统的2D培养是将细胞接种到聚合物基支架上，而目前的3D培养则是将细胞封装在水凝胶基支架中。与富氧且营养充足的2D培养系统不同，高密度3D水凝胶基质构成了阻碍氧气交换和血管浸润的缺氧微环境。值得注意的是，已有研究表明，缺氧微环境可以激活缺氧诱导因子1-α（HIF-1α）信号通路，诱导骨髓间充质干细胞（BMSC）的软骨分化。因此，可以推测3D水凝胶中的BMSCs会在缺氧微环境的调控下实现自发的软骨形成发育，但尚不清楚其中的分子机制。为通过 ECO 模式构建 TE 骨，另一个需要考虑因素是协同提供理想的骨诱导微环境。尽管现已广泛使用生物活性生长因子，但羟基磷灰石、硅酸钙、柠檬酸钙、磷酸镁和磷酸锌等成骨无机盐具有成本低、可长期储存和生物活性稳定等特殊优势。此外，天然成骨无机盐（NOIS）由多种生物矿化元素的混合制剂组成，可以平衡骨再生和骨重塑过程（包括新骨沉积和旧骨重吸收）。综上所述，必须同时结合缺氧和骨诱导微环境，以实现基于BMSC的软骨内骨再生。

该研究开发了一种有效的自发ECO骨再生模式，使用具有先天缺氧微环境和强骨诱导微环境的3D生物矿化基质水凝胶，其由类似天然组织的蛋白质和糖胺聚糖组成，通过激活TGFβ/Smad信号通路促进软骨发育的正向调节。同时，成骨无机盐可以提供生物矿化微环境，平衡骨矿化调控和破骨细胞分化，从而加快骨再生速度。为进一步提高机械强度和结构保真度，该团队将3D打印的PCL框架与生物矿化基质水凝胶整合，使用裸鼠异位成骨模型和原位成骨模型修复兔颅骨缺损，验证了基于BMSC的ECO模式骨再生的可行性。总体而言，该研究设计了一种耐受且快速的软骨内骨再生模式，开创了一种有效的颅面骨缺损修复方法。

参考消息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202305580

转自：“iNature”微信公众号

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