高频和低频遗传变异会识别到同一组基因吗?
基于高频遗传变异(SNP)芯片全基因组关联分析(GWAS)已经成功地定位了大量复杂表型相关信号区域。由于测序成本的大幅下降，近年出现了不少基于全基因组/全外显子组测序的数据资源，为低频/罕见变异的分析提供了可能。那么，对于同一个疾病，高频变异和低频变异识别到的会是同一组基因吗? 2023年11月28日，医学遗传学权威期刊Genome Medicine 在线发表了浙江大学公共卫生学院周丹研究员课题组的研究成果A phenome-wide scan reveals convergence of common and rare variant associations (图1) [1]。
图1. 研究总览
研究人员首先通过UK Biobank的数据观察了胆固醇等生化指标高频及低频变异信号在基因水平上的一致性(图2)。高频和低频变异与表型的关联信号分别由MAGMA和burden test/SKAT-O映射到基因水平。结果显示，包括APOB、APOA1、LIPC、LDLR在内的大量脂代谢相关基因同时被高频标记(图2上)和低频标记(图2下)识别到。但是，一些有效样本量不大的表型，信号一致性不高。研究人员提出了一个假设，随着有效样本量的增加，高频和低频变异识别到的基因的一致性会增加。
图2. 胆固醇关联分析中高频(上)和低频(下)遗传变异识别到大量一致的基因(标注)
研究人员通过对UK Biobank 400余种复杂表型分别进行了基于高频变异(来自SNP芯片)和低频变异(来自WES)的致病基因识别，通过kappa index评估了高频变异和低频变异的一致性(COmmon variant and RAre variant Convergence, CORAC)，结果显示，随着有效样本量从1万增加到10万、30万、40万，信号的一致性水平总体呈现增加趋势，Spearman ρ = 0.594, P < 2.2e-16。有趣的是，在样本量接近40万的表型中，一致性的程度存在很大差别。研究人员发现，一致性较高表型的polygenicity程度较低，而一致性较低表型的polygenicity程度较高。注：polygenicity反应了信号在基因组水平上的分散程度，polygenicity程度越低，信号越集中，如cystic fibrosis等存在寡头基因的疾病；相反，polygenicity程度越高，信号越分散，如身高等表型。研究人员进一步通过simulation验证了这一发现。此前有研究提示，广泛存在的负向选择是导致polygenicity在复杂表型中较高的重要原因[2,3]。因此，研究人员也通过simulation进行了评估，结果显示，在相同有效样本量的情况下，负向选择程度越高，信号越分散，观察到的高频和低频信号的一致性就越低。
图3. 随着有效样本里的增加，高频和低频变异识别到的基因的一致性总体呈现增加趋势
除了使用UK Biobank的数据(高频低频都来自UK Biobank)外，研究人员还通过独立的高频(GWAS ATLAS收集的结果，排除有UK Biobank的数据)和低频数据集(UK Biobank)进行了评估。由于两个数据集对同一个疾病/表型的描述不一，研究人员采用了transformer进行了预匹配，再通过人工核查确认表型的一致性。结果显示，总体结果与上述分析一致。
文中的讨论部分以一项孤独症16p11.2区域的研究为例，Weiner等发现了该区域的罕见拷贝数变异与高频遗传变异构成的多基因风险评分(PRS)同时与孤独症发生风险相关(statistical convergence)，且潜在的生物学机制可能都是通过远程调控端粒侧一簇在大脑皮层富集表达的基因来实现 (functional convergence)[4]。
如果某个基因与重要表型相关，在演化的过程中，效应很弱的遗传变异可能会被保留下来，成为高频变异；效应较强的有害变异不会被大量保留下来，会以一种罕见变异的形式在人群中存在。因此，该研究提示，只要某个基因与表型相关，随机发生的突变既可以通过高频弱效应，也可以通过低频强效应的形式为我们提供“该基因与表型有关”的线索。
该研究存在一定的局限性。此研究的假设较为简单，没有对各类表型遗传结构差别进行深入探讨，例如，精神分裂症和孤独症的遗传结构差别很大；此外，对低频变异的评估采用的是WES即外显子组数据，可能会导致对一致性程度的低估。
研究人员在展望中提到，该研究提示了基于高频和低频变异识别到的基因，在样本量足够大的情况下，总体上会呈现一致的趋势。如果这个规律是正确的，未来是否可以整合高频变异与低频变异的信号，共同识别致病基因? 目前高频变异信号由于样本量巨大，信号区域非常明确，但由于连锁不平衡(LD)及局部调控的复杂性的影响，信号的分辨率不高，一个区域经常存在超过10个潜在的causal gene；基于WES/WGS的低频变异分析受LD影响很小，可提供高分辨率的信号，但目前样本量还不足。因此，结合高频变异和低频变异联合定位可能是未来一段时期的重要研究方向。
该研究是对高频和低频遗传变异规律探讨的延续(Nature Communications 2021)[5]。周丹课题组长期关注基于遗传变异的致病分子定位、多组学参考面板的构建、复杂疾病遗传结构探究的研究方向。课题组长期招聘博士后（可提供高达税前50万RMB/年的薪酬）和科研助理，详见下文。
参考文献
[1] Zhou, D., Zhou, Y., Xu, Y. et al. A phenome-wide scan reveals convergence of common and rare variant associations. Genome Med 2023
[2] Zeng J, De Vlaming R, Wu Y, Robinson MR, Lloyd-Jones LR, Yengo L, et al. Signatures of negative selection in the genetic architecture of human complex traits. Nat Genet. 2018;50(5):746–53.
[3] O’Connor LJ, Schoech AP, Hormozdiari F, Gazal S, Patterson N, Price AL. Extreme polygenicity of complex traits is explained by negative selection. Am J Hum Genet. 2019;105(3):456–76.
[4] Weiner DJ, Ling E, Erdin S, Tai DJ, Yadav R, Grove J, et al. Statistical and functional convergence of common and rare genetic influences on autism at chromosome 16p. Nat Genet. 2022;54:1630–9.
[5] Zhou D, Yu D, Scharf JM, Mathews CA, McGrath L, Cook E, et al. Contextualizing genetic risk score for disease screening and rare variant discovery. Nat Commun. 2021;12(1):4418.
#------以下为课题组简介和招聘信息------
课题组PI简介:
周丹，浙江大学公共卫生学院百人计划研究员，浙二医院双聘教授。研究工作涉及基因组学、流行病学、生物信息学等多个领域。研究成果以第一作者或通讯作者发表于Nature Genetics, Nature Communications, Cancer Research, Genome Medicine 等国际知名期刊。目前的研究兴趣包括:
1、多组学数据在流行病学中的应用和方法学开发，如致病基因、调控分子的定位;
2、以遗传变异为工具变量的因果推断;
3、以电子病历、大型队列为基础的全表型组研究;
4、多基因风险评分、遗传环境交互作用在精准化预防、治疗中的应用。如肿瘤的早期识别、分层筛检，个体化干预、治疗等;
5、跨人种、跨物种多组学整合分析。
更多信息详见浙江大学个人主页: https://person.zju.edu.cn/danzhou
工作地点:
浙江大学紫金港校区
博士后
申请条件:
1、具有生物、医学、统计或计算机科学相关专业博士学位；
2、五年内以第一作者发表过优质学术论文；
3、有编程基础，熟练掌握R或Python等编程语言的优先考虑；
4、具有良好的英文写作、沟通能力，工作严谨、有责任心，具有团队协作精神。
申请材料:
1、个人简历，包括教育工作经历、参与研究工作内容、发表论文、获奖情况。
2、研究成果、目前研究兴趣和职业规划（可在面谈后提供）。
3、推荐信至少一封，其中一封来自博士期导师或实际指导老师（可在面谈后提供）。
福利待遇:
1、可提供高达税前50万RMB/年的薪酬；
2、表现优异者人事关系转入浙江大学后，可申请助理研究员职称。博士后在站时间满2年可申报浙江大学高级专业技术职务任职资格（参照浙江大学相关规定执行）。
3、提供一流的科研条件，支持申报博士后基金以及其他地方或国家科技项目，课题组与多个知名实验室有合作联系，可推荐国际访学交流或联合培养。
4、可以优惠价租赁学校教师公寓（或申请租房补助）。
科研助理
申请条件:
1、生物、医学、统计或计算机科学相关专业的本科及以上学历。
2、善于沟通与合作，工作认真、踏实肯干，有责任心、上进心和团队协助能力。
3、有编程基础、或组学数据分析经验、或统计学背景者优先考虑。
申请材料：
个人简历，包括教育工作经历、参与研究工作内容、发表论文、获奖情况。
福利待遇：
1、根据浙江大学公共卫生学院相关规定以及申请人工作能力，实验室将提供可观的薪酬待遇以及科研条件，享受五险一金等相关福利。具体待遇面议；
2、课题组提供积极的工作环境与灵活的工作制度，为成员发展提供最大可能的帮助。
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