Cell子刊｜中国医科大学赵传胜团队揭示阻断CCR5缓解紫杉醇所致周围神经病理性疼痛的代谢相关机制

紫杉醇是乳腺癌的一线化疗用药，然而约50%的患者在化疗后会出现手脚麻木、痛觉过敏等感觉障碍，约30%的患者在化疗结束数年后症状仍无法缓解，导致慢性疼痛和不可逆的神经损伤。根据美国临床肿瘤医学会的最新专家共识，针对紫杉醇所致周围神经病变（Paclitaxel-induced peripheral neuropathy, PIPN）的管理方法主要为降低化疗药物剂量和／或延长用药间隔周期，如果仍不可耐受，则需立即停止用药，这严重影响了抗肿瘤治疗进程和患者生活质量。目前对于化疗期间发生的PIPN没有可供推荐的防治药物，且发病机制尚不明确。

2023年11月9日，Cell Reports 期刊在线发表了来自中国医科大学附属第一医院神经内科赵传胜教授团队题为“Blockade of CCR5 suppresses paclitaxel-induced peripheral neuropathic pain caused by increased deoxycholic acid” 的研究论文。揭示了紫杉醇诱导的周围神经病变（PIPN）与梭菌产生的脱氧胆酸增加有关。脱氧胆酸通过调控小直径背根神经元上的CCL5/CCR5轴参与了PIPN的发生发展。阻断CCR5可缓解紫杉醇诱导的痛觉过敏，为PIPN的治疗提供了新靶点。

研究首先从临床队列中随机选取了60例接受紫杉醇化疗的轻中度和重度PIPN患者。利用16S rRNA和液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）的靶向代谢组学技术比较了不同严重程度PIPN患者和健康人群的肠道菌群及血清胆汁酸谱特征，发现PIPN组患者肠道菌群以梭菌属丰度增加为主，血清中次级胆汁酸—脱氧胆酸水平显著升高，而甘氨酸和牛磺酸结合型初级胆汁酸水平显著下降，且与PIPN严重程度相关。在轻中度PIPN患者中，通过随访一年发现进展为重度PIPN患者的脱氧胆酸/牛磺胆酸（DCA/TCA）比值显著高于非进展组，提示其可作为PIPN的潜在生物标志物。

为了进一步探索肠道菌群—胆汁酸参与PIPN的相关机制，作者构建了PIPN大鼠模型，通过16S rRNA、广泛靶向代谢组学、胆汁酸靶向代谢组学和MALDI-TOF空间代谢组学技术，结合广谱抗生素、整体性粪菌移植和选择性梭菌属移植等干预手段，全面揭示了紫杉醇治疗后血清、肠道和背根神经节（DRG）中次级胆汁酸—脱氧胆酸水平增加，初级胆汁酸水平下降的胆汁酸谱特征，以及不同组织中脱氧胆酸水平的相关性。通过膈下迷走神经切断术和全细胞膜片钳技术，揭示了DRG—脊髓上行神经传入系统，而非迷走神经，在紫杉醇和脱氧胆酸诱导的痛觉过敏中发挥了重要作用。

作者通过对DRG组织进行转录组分析发现在PIPN模型中与粘附、转运和趋化相关的通路变化最为明显，在相关差异基因中CCR5显著上调，且受到梭菌属和脱氧胆酸调控。在PIPN患者和动物模型中均观察到血清脱氧胆酸与CCL5水平呈正相关。应用CCR5 基因敲除鼠和DRG显微注射选择性敲除神经元上的CCR5后，紫杉醇和脱氧胆酸诱导的痛觉过敏缓解，脊髓背角浅层胶质细胞数量减少，神经炎症减轻。结合免疫荧光、全细胞膜片钳和扫描电镜发现CCR5主要表达在小直径DRG神经元上，敲除CCR5后，小直径DRG神经元兴奋性和线粒体空泡化程度明显降低。

接着，作者利用体外DRG神经元转染和体内DRG显微注射，结合免疫荧光和染色质免疫共沉淀等方法证实了胆汁酸膜受体TGR5而非核受体FXR，是参与脱氧胆酸诱导CCR5表达的关键受体，并阐明了相关信号通路。最后作者揭示了CCR5拮抗剂马拉维罗和CCL5中和抗体改善PIPN的应用前景，并利用公共数据库证实了乳腺癌和胶质母细胞瘤患者中 CCL5/CCR5的高表达，以及CCR5与CCL5、TGR5表达的相关性，提示阻断CCR5在抗肿瘤治疗中可能发挥了双重作用。

文章模式图（图源自Cell Reports ）

总之，该研究从紫杉醇导致的肠道菌群和初级/次级胆汁酸代谢平衡异常为切入点，利用多组学检测技术，基于血清、肠道和DRG中胆汁酸谱相关性揭示了紫杉醇通过脱氧胆酸诱导周围神经病变的相关机制。在这些发现的基础上，提出了阻断CCL5/CCR5轴缓解PIPN 的新策略。

中国医科大学附属第一医院神经内科钟姗珊博士为本论文的第一作者，课题组博士研究生刘芳希为共同第一作者。中国医科大学附属第一医院神经内科赵传胜教授为本研究的唯一通讯作者。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2023.113386

转自：“iNature”微信公众号

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