RNA结合蛋白(RBPs)控制神经元中信使RNA的命运。
2023年11月9日，芝加哥大学何川、埃默里大学金鹏及贵州大学罗成共同通讯在Molecular Cell 在线发表题为“FMRP phosphorylation modulates neuronal translation through YTHDF1”的研究论文，该研究表明由刺激诱导的神经元翻译是由YTHDF1结合蛋白FMRP的磷酸化介导的。
在机制上，YTHDF1可以与核糖体蛋白凝聚以促进其mRNA靶标的翻译。FMRP通过隔离YTHDF1远离核糖体来调节这一过程；在神经元受到刺激时，FMRP被磷酸化并释放YTHDF1进行翻译上调。作者发现一种新的YTHDF1小分子抑制剂可以逆转类器官模型中与FMRP缺乏相关的脆性X综合征(FXS)发育缺陷。因此，该研究揭示了FMRP及其磷酸化是神经元发育和刺激过程中活性依赖翻译的重要调节因子，并确定了YTHDF1是FXS的潜在治疗靶点，通过抑制YTHDF1可以逆转FMRP缺失引起的发育缺陷。
另外，2023年11月9日，浙江大学林世贤、芝加哥大学何川及深圳湾实验室葛韵共同通讯在Nature Cell Biology 在线发表题为“O-GlcNAcylation determines the translational regulation and phase separation of YTHDF proteins”的研究论文，该研究报告了蛋白质翻译后修饰控制YTHDF蛋白生物学功能的机制。该研究发现YTHDF1和YTHDF3，而不是YTHDF2，携带高水平的营养传感O-GlcNAc修饰。O-GlcNAcylation通过阻断YTHDF1和YTHDF3与mRNA翻译相关蛋白的相互作用，减弱了它们的翻译促进功能。进一步证明，O-GlcNAc对YTHDF1和YTHDF3的修饰可以调节应力颗粒的组装、稳定性和拆卸，从而更好地从应力中恢复。因此，该研究发现了YTHDF功能的重要调控途径，为mRNA m6 A的转录后调控功能增加了一层复杂性（点击阅读）。
2023年8月28日，芝加哥大学何川、陈梦洁及贝克曼研究中心陈建军共同通讯在Nature Cell Biology 在线发表题为“RBFOX2 recognizes N6-methyladenosine to suppress transcription and block myeloid leukaemia differentiation”的研究论文，该研究发现RBFOX2识别N6-甲基腺苷抑制转录，阻断髓性白血病分化。RBFOX2可以募集MTC成分RBM15，促进启动子相关RNA的甲基化。RBM15也与YTHDC1物理相互作用，将多梳抑制复合体2 (PRC2)募集到RBFOX2结合的位点，从而实现染色质沉默和转录抑制。此外，作者发现RBFOX2/m6A/RBM15/YTHDC1/PRC2轴在髓性白血病中起关键作用。下调RBFOX2显著抑制急性髓系白血病细胞的存活/增殖，促进其髓系分化。RBFOX2也是白血病干细胞/起始细胞自我更新和急性髓性白血病维持所必需的。该研究提出了m6AMTC募集和m6A沉积在caRNAs上的途径，导致位点选择性染色质调节，这对白血病具有潜在的治疗意义（点击阅读）。
2023年7月20日，梅奥诊所黄浩杰、芝加哥大学何川及上海交通大学Zhang Jianong共同通讯在Molecular Cell 在线发表题为“A lncRNA from the FTO locus acts as a suppressor of the m6A writer complex and p53 tumor suppression signaling”的研究论文，该研究证明FTO-IT1长链非编码RNA (lncRNA)上调，并与野生型p53表达前列腺癌(PCa)患者的低生存率呈正相关。RIP-seq分析显示，FTO-IT1敲除增加了p53转录靶基因子集(如FAS、TP53INP1和SESN2)的mRNA甲基化，并诱导PCa细胞周期阻滞和凋亡。进一步发现FTO-IT1直接结合RBM15并抑制RBM15结合、m6 A甲基化和p53靶mRNA的稳定性。FTO-IT1的治疗性缺失恢复了小鼠的mRNA m6 A水平和p53靶基因的表达，抑制了PCa的生长。该研究发现FTO-IT1 lncRNA是m6 A甲基转移酶复合物和p53肿瘤抑制信号的真正抑制因子，并将FTO-IT1作为癌症的潜在治疗靶点（点击阅读）。
2023年5月30日，佛罗里达大学钱志坚及芝加哥大学何川共同通讯在Molecular Cell 在线发表题为“RBM33 is a unique m6A RNA-binding protein that regulates ALKBH5 demethylase activity and substrate selectivity”的研究论文，该研究发现RNA结合基序蛋白33 (RBM33)是一种以前未被识别的m6A 结合蛋白，通过与ALKBH5形成复合物，在ALKBH5介导的mRNA m6A去甲基化中起关键作用。RBM33将ALKBH5募集到其m6A标记的底物上，并通过去除其SUMOylation激活ALKBH5去甲基化酶活性。进一步证明RBM33对头颈鳞状细胞癌(HNSCC)的肿瘤发生至关重要。RBM33通过募集ALKBH5去甲基化和稳定DDIT4 mRNA来促进自噬，这是RBM33在HNSCC细胞中致癌功能的原因。总之，该研究揭示了肿瘤发生过程中转录本亚群选择性去甲基化m6A的机制，这可能解释了其他细胞过程中的去甲基化选择性，并且证明了它在维持HNSCC肿瘤发生中的重要性（点击阅读）。
局部突触mRNA的翻译激活对学习和记忆至关重要。除了全局翻译激活外，已知特定mRNA在神经元刺激时被激活，产生改变突触传递的蛋白质，以促进学习和记忆例如，钙/钙调素依赖性蛋白激酶II (CaMKII)在海马角氨-1 (CA1)区的神经元树突中快速合成，用于长期增强(LTP)相比之下，Arc/Arg3.1的翻译水平升高是代谢性谷氨酸受体(mGluR)依赖性长期抑郁症(LTD)所必需的。尽管对核糖体蛋白(RPs)和翻译因子的磷酸化如何及时响应外源刺激进行了广泛的研究，但这些途径并不能解释与特定神经元活动相关的选择性mRNA翻译上调。
RNA结合蛋白(RBPs)的选择性结合提供了一种功能分离细胞mRNA到不同池的机制。之前已经证明，YTHDF1通过促进N6甲基腺苷(m6 A)修饰转录本的翻译来调节去极化诱导的蛋白质合成在这种情况下，mRNA翻译的选择性激活可以通过在特定mRNA上安装m6 A标记，然后由RBPs识别来实现。YTHDF1优先结合m6 A修饰的转录物来促进它们的翻译。在小鼠海马中，YTHDF1 RNA靶点富含编码调节突触传递和LTP的蛋白的转录本。YTHDF1介导的其靶转录本的翻译在静息态神经元中不显著，但在刺激下被激活，例如氯化钾（KCl）的神经元去极化。尽管这种YTHDF1激活机制对学习和记忆至关重要，但其潜在的调控机制尚未阐明。
机理模式图（图源自Molecular Cell ）
蛋白质的翻译后修饰(PTMs)是一种及时响应细胞刺激的机制。蛋白质PTMs的改变通常比DNA转录和RNA翻译所需的时间更短，从而实现蛋白质活性的实质性改变在这里，通过研究YTHDF1及其结合蛋白上的PTMs，发现脆性X智力迟钝蛋白(FMRP)在刺激后10分钟内在初级丝氨酸499 (S499)位点迅速磷酸化。这一磷酸化事件抑制了FMRP与YTHDF1的相互作用，从而诱导YTHDF1主要与蛋白质缩合，促进mRNA翻译。
该研究不仅表明YTHDF1是治疗FXS的潜在药物靶点，而且对其他功能丧失的神经元疾病或与细胞质RNA加工和翻译相关的缺陷也有影响。由于难以提供蛋白质激动剂，功能丧失基因扰动通常是治疗发展的挑战。以其他RG成分为目标来补偿蛋白质的损失可能会开辟各种救援可能性。随着液-液相分离(LLPS)事件在ALS和AD等神经疾病中的大量报道，靶向失调的RGs可能是一种普遍适用的策略，有助于进一步了解其分子机制并具有极高的开发潜力。
原文链接：
https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(23)00865-1
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