Nature Aging | 深圳大学刘宝华团队发现内皮样干细胞恢复新生血管并促进长寿

干细胞衰老理论认为，干细胞数量和/或功能的下降会导致组织退化和衰老；然而，它仍然缺乏明确的实验支持。

2023年11月9日，深圳大学刘宝华团队在Nature Aging 在线发表题为“CD133+ endothelial-like stem cells restore neovascularization and promote longevity in progeroid and naturally aged mice”的研究论文，该研究通过谱系追踪和单细胞转录组学，确定了一群CD133+骨髓衍生的内皮样细胞(ELCs)作为潜在的内皮祖细胞，它们有助于体外的管状结构和体内的新血管形成。研究证明，在早衰和自然衰老小鼠中，补充野生型和年轻型内皮细胞分别可以恢复新生血管并延长寿命。

在机制上，研究发现在衰老的CD133+内皮细胞中，法尼酯二磷酸合成酶(FDPS)上调，这是类异戊二烯生物合成的关键酶。FDPS过表达会损害CD133+ ELCs的新生血管形成能力，而帕米膦酸盐抑制FDPS可增强老年小鼠的新生血管形成，改善健康指标并延长寿命。这些发现强调了干细胞治疗早衰症和年龄相关病理的策略。

组织变性是衰老的典型特征。存在于特定组织中的一小部分干细胞或祖细胞被称为组织干细胞(tissue stem cells, TSCs)，它们能够自我更新并分化为组织特异性细胞，从而维持组织内稳态。造血系统是高周转组织的一个代表，对TSCs有很高的需求，即造血干细胞(HSCs)；单个HSC可以重新填充整个血液系统。间充质干细胞(MSCs)和内皮祖细胞(EPCs)是成人骨髓中另外两种主要的TSC类型(BM)。虽然间充质干细胞可以很容易地在体外扩增并显示出巨大的临床应用潜力，但EPCs的命名和起源仍然存在激烈的争论。

Asahara等人首次确定了人外周血内皮祖细胞的存在，其促进血管再生。内皮损伤后，细胞因子和生长因子，如VEGF、SDF-1、G-CSF和雌激素，将内皮祖细胞从基底膜动员到外周循环，然后在损伤部位播种并介导新血管形成8。典型的EPC富集通常需要1-4周的体外培养。根据培养时间，可获得两种主要的EPC：骨髓血管生成细胞(MACs)需要培养4 - 7天，内皮集落形成细胞(ECFCs)需要培养14-21天。

MACs的增殖能力较弱，表达高水平的CD14、MAC-1和CD11c(也标记单核细胞/巨噬细胞)，但表达低水平的内皮标志物VE-cadherin (CDH5)和干细胞标志物CD133和c-Kit。相比之下，ECFC 具有高度增殖性，对 CD34、CD105、CD146、CD31 和 VE-钙粘蛋白呈阳性。MACs和ECFCs都存在于人类中，而在小鼠中仅报道了MACs。虽然被广泛研究了二十多年，但内皮祖细胞的体内证据仍然很少。

CD133+ ELCs的再生可改善早衰小鼠的衰老并延长其寿命（图源自Nature Aging ）

越来越多的证据表明，TSCs功能和/或数量的下降是衰老和与年龄相关疾病中再生能力下降的原因。特别是造血干细胞和间充质干细胞的功能和/或数量随着年龄的增长而下降。在主要由LMNA突变引起的类似Hutchinson-Gilford早衰综合征(HGPS)的小鼠模型中，MSCs、HSCs、毛囊干细胞和肌肉干细胞存在明显的过早耗竭。内皮祖细胞数量和功能的年龄相关性下降也被证实，这可能是血管内皮(VE)修复能力降低的主要原因。然而，根本问题依然存在。目前尚不清楚TSC的下降、消耗或功能障碍是否是衰老的原因，而不是结果，以及健康和年轻的TSC的补充是否可以使衰老的组织/器官恢复活力并促进寿命。最近，已有研究表明，VE功能障碍会导致小鼠的系统性衰老，这就提出了EPC下降是否会加速衰老的问题。

该研究揭示了潜在EPCs的起源和身份，并验证EPCs下降驱动衰老的假设。通过各种遗传修饰策略，单细胞转录组学和功能分析的谱系追踪，发现CD133标记了BM中潜在的EPCs，即内皮样细胞(ELCs)。过早衰老和生理性衰老都降低了CD133+内皮细胞的功能，而年轻健康的内皮细胞的补充使衰老的血管恢复活力，促进了小鼠的寿命。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s43587-023-00512-z

转自：“iNature”微信公众号

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