四川大学多单位合作最新Nature

痕量胺相关受体(TAARs)是一类生物胺受体，在神经和代谢稳态中起着关键作用。它们识别不同的内源性痕量胺(ETAs)，随后激活一系列G蛋白亚型信号通路。值得注意的是，TAAR1已成为治疗精神疾病的有希望的治疗靶点。然而，其识别不同配体能力的分子机制在很大程度上仍然难以捉摸。

2023年11月7日，四川大学邵振华、颜微、山东大学孙金鹏、于晓及徐云飞共同通讯在Nature 在线发表题为“Ligand recognition and G protein coupling of trace amine receptor TAAR1”的研究论文，该研究展示了9个低温电子显微镜(EM)结构，其中8个显示了人类和小鼠TAAR1与一系列配体的复合物，包括内源性3-碘甲状腺胺，两种抗精神病药物，精神活性药物安非他明和两种确定的儿茶酚胺激动剂，描绘了5-HT1AR与抗精神病药物的复合物。

这些结构揭示了TAAR1中与ETAs刺激结合的刚性一致结合基序和两个适应不同化学型的扩展结合口袋。结合突变分析、功能分析和分子动力学模拟，阐明了药物多药理学的结构基础，并确定了人类和小鼠TAAR1的特异性差异。该研究揭示了TAAR1对配体识别和G蛋白选择性的机制，这可能有助于发现神经和代谢疾病的配体或治疗策略。

另外，2023年11月7日，中国科学院上海药物研究所的徐华强团队联合上海科技大学iHuman研究所的徐菲课题组、分子卓越创新中心的汪胜团队以及上海市刑事科学技术研究院，在Nature杂志上以“文章加速预览（Accelerated Article Preview，AAP）”形式在线发表了题为“Recognition of methamphetamine and other amines by trace amine receptor TAAR1”的最新研究成果，该研究系统性地揭示了METH和其他胺类化合物与TAAR1相互作用的关键结构要素，为治疗药物成瘾和神经精神疾病的新药研发提供了坚实的基础。同时，TAAR1作为单胺类系统的最后一个未解析结构的受体，该研究填补了现有胺能受体结构领域的空白，对于理解单胺类系统的药效学研究具有重要意义，有望推动新一代更有效药物的开发（点击阅读）。

内源性痕量胺(ETAs)是一类与生物胺类神经递质相关的单胺分子，分布在哺乳动物的大脑和周围神经组织中，调节情绪、认知、运动和代谢。传统的ETAs如β-苯乙胺(β-PEA)、酪胺(TYR)和章鱼胺(OCT)以及新发现的激素衍生物碘甲状腺胺(T1AM)，与众所周知的生物胺神经递质，如多巴胺、去甲肾上腺素和血清素(5-HT)共享生物活性胺。G蛋白偶联痕量胺相关受体(TAAR)亚家族被鉴定为不同的胺能受体，包括6个功能性人TAARs 72 (hTAARs)和15个功能性小鼠TAARs (mTAARs)。

虽然大多数TAARs 具有嗅觉受体的功能，但TAAR1广泛分布于整个大脑，并参与多种神经元功能。最近，TAAR1已成为治疗多种疾病的新靶点，包括精神分裂症、物质使用障碍、代谢综合征和肥胖症14,15。两种靶向TAAR1的药物SEP-363856和RO-6889450作为非D2多巴胺受体(DRD2)结合的抗精神病药物正在临床试验中。TAAR1的激活被发现可以调节多巴胺能或5 -羟色胺能回路，这表明它具有发挥抗精神病作用的潜力。

安非他明类，包括安非他明（AMPH）和甲基苯丙胺，在19世纪中期被发现和合成的，最初在第二次世界大战期间被用作“能量药丸”，以促进士兵的清醒。它们被用于治疗嗜睡症、注意力缺陷多动障碍(ADHD)和精神疾病。然而，新出现的临床证据显示，AMPH过量与严重的精神疾病，包括成瘾和偏执相关，导致全球公共卫生问题。AMPH对单胺转运蛋白(如多巴胺转运蛋白和去甲肾上腺素转运蛋白)的作用已有文献记载。值得注意的是，最近发现TAAR1识别安非他明并介导其对ADHD治疗的有益作用，尽管其潜在机制尚不清楚。

TAAR1介导的下游G蛋白信号通路对不同配体的激活的机理图（图源自Nature ）

该研究表征了不同G蛋白亚型与 hTAAR1和mTAAR1的偶联，以响应一组生物活性胺，包括ETAs、代谢物、临床药物和AMPH。此外，还检测了G蛋白异源三聚体与hTAAR1和mTAAR1偶联的8种冷冻电镜结构，这些异源三聚体与不同的激动剂(包括内源性T1AM、抗精神病药物SEP-363856和RO-6889450)、精神活性药物AMPH和两种新发现的儿茶酚胺配体)复合物结合。此外，构建了SEP-363856结合的5-HT1AR-Gi复合物的冷冻电镜结构，以加深对SEP-363856在不同GPCRs中的药物多药理学的了解。研究表明，TAARs具有与ETAs结合的一致基序，发现了两个扩展的配体结合袋用于药物识别，并阐明了对G蛋白亚型的选择性。这些发现为未来的治疗药物设计提供了有价值的信息。

四川大学华西医院博士后徐政、山东大学郭璐璐研究员、四川大学博士生于靖靖、博士后申思远、博士生吴超、山东大学研究生张伟峰以及四川大学博士生赵畅为的第二篇论文共同第一作者；邵振华研究员、颜微研究员、孙金鹏教授、徐云飞教授和于晓教授为论文共同通讯作者。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-023-06804-z

转自：“iNature”微信公众号

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