武汉大学舒红兵团队再取进展

与单一治疗相比，PD-1阻断和IL-2联合治疗可显著提高抗肿瘤疗效。联合治疗的协同作用的潜在机制仍然是谜。

2023年11月6日，武汉大学舒红兵及李姝共同通讯在Cell Research（IF=44）在线发表题为“PD-1 signaling negatively regulates the common cytokine receptor γ chain via MARCH5-mediated ubiquitination and degradation to suppress anti-tumor immunity”的研究论文，该研究发现PD-1连接导致BATF依赖的膜相关E3泛素连接酶MARCH5的转录诱导，该酶介导k27连接的多泛素化和常见细胞因子受体γ链(γc)的溶酶体降解。

PD-1连接也激活SHP2，使γcY357去磷酸化，导致γc家族细胞因子触发的信号通路受损。相反，PD-1阻断恢复γc水平和活性，从而使CD8+ T细胞对IL-2敏感。还发现Pitavastatin Calcium是一种MARCH5抑制剂，与PD-1阻断剂和IL-2联合使用可显著提高小鼠抗肿瘤免疫治疗的疗效。该研究揭示了PD-1信号拮抗γc家族细胞因子引发的免疫激活的机制，并表明其潜在机制可以用于提高癌症联合免疫治疗的疗效。

另外，2023年7月13日，武汉大学舒红兵及胡明明共同通讯在Journal of Molecular Cell Biology 在线发表题为“Estrogen receptor-mediated signaling inhibits type I interferon response to promote breast cancer”的研究论文，该研究在这项研究发现ERα是I型干扰素(IFN)反应的负调节因子，而IFN对乳腺癌的发生至关重要。ERα通过其天然配体雌二醇激活抑制IFN-β诱导的下游IFN刺激基因(ISG)的转录，而ERα缺乏或其拮抗剂氟维司群的刺激具有相反的作用。从机制上讲，ERα通过两种不同的机制抑制I型IFN反应。ERα诱导组蛋白2A变体H2A.Z的表达。这限制了IFN刺激的基因因子3（ISGF3）复合物在ISG启动子上的参与。ERα还与STAT2相互作用，导致ISGF3复合物的破坏。这两个事件相互导致由I型IFN诱导的ISG的转录抑制。在异种移植小鼠肿瘤模型中，氟维司群增强了IFN-β抑制ERα+乳腺肿瘤生长的能力。临床数据一致表明，ISG水平较高的ERα+乳腺癌患者表现出更高的生存率。研究结果表明，ERα通过两种不同的机制抑制I型IFN反应来促进乳腺癌（点击阅读）。

2023年7月13日，武汉大学张军杰及舒红兵等团队合作在Nature Cell Biology 在线发表了题为“STING is a cell-intrinsic metabolic checkpoint restricting aerobic glycolysis by targeting HK2”的研究论文，该研究报道STING限制有氧糖酵解独立于其先天免疫功能。该研究发现在机制上，STING以己糖激酶II (HK2)为靶点，阻断其己糖激酶活性。因此，STING抑制HK2抑制肿瘤有氧糖酵解，促进体内抗肿瘤免疫。研究结果显示，在人类结直肠癌样本中，乳酸可以作为有氧糖酵解的替代物，与STING表达水平和抗肿瘤免疫呈负相关。总之，该研究揭示了STING作为细胞内在代谢检查点的功能，限制有氧糖酵解以促进抗肿瘤免疫。这些发现对于开发基于STING的治疗方式来改善抗肿瘤免疫治疗具有重要意义（点击阅读）。

2023年1月5日，武汉大学舒红兵与胡明明共同通讯在Cellular & Molecular Immunology（IF=22）杂志在线发表题为“β-adrenoreceptor-triggered PKA activation negatively regulates the innate antiviral response”的研究论文，该研究发现病毒感染降低了β-肾上腺素能激素肾上腺素和去甲肾上腺素的血清水平以及它们的受体ADRB1和ADRB2的细胞水平。研究进一步表明，肾上腺素/去甲肾上腺素水平的增加以ADRB1-/2依赖的方式抑制先天抗病毒反应。机制上，肾上腺素/去甲肾上腺素刺激激活下游激酶PKA，催化MITA在S241、S243和T263位点的磷酸化，抑制MITA的激活，抑制DNA病毒的先天免疫应答。此外，PKA在T54位点磷酸化VISA可拮抗RNA病毒的先天免疫应答。总之，这些发现揭示了肾上腺素/去甲肾上腺素对先天性抗病毒反应的调节机制，并为在紧张和焦虑促进情况下增加宿主对病毒感染的易感性提供了可能的解释（点击阅读）。

癌症免疫疗法的进步使癌症的治疗发生了革命性的变化。几种类型的免疫疗法，如溶瘤病毒、细胞因子、过继细胞转移和免疫检查点抑制剂，已经获得了持久的临床反应。临床癌症免疫治疗的前沿是免疫检查点阻断(ICB)。免疫检查点分子，如共抑制信号通路的PD-1，在生理和病理条件下控制T细胞反应的大小和持续时间，以限制组织损伤和维持自身耐受性然而，肿瘤细胞可以劫持这些抑制途径，通过过表达PD-1配体PD-L1来逃避宿主免疫监视。这为免疫检查点抑制剂在癌症免疫治疗中的临床应用提供了理论依据。

临床上，阻断PD-1/PDL1轴的抗体可激活肿瘤微环境(TME)中耗竭的T细胞，在淋巴瘤和黑色素瘤等大量肿瘤中表现出显著的客观反应和持久的缓解，毒性谱可接受。然而，并非所有患者都对PD-1单药治疗有反应，开发联合治疗以提高总体反应率，并在癌症患者中引发更完整和持久的反应是相当有兴趣的。

常见的细胞因子受体γ链(γc，也称为CD132)是白细胞介素-2 (IL-2)、IL- 4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21.15-17受体的组成部分，γc在各种免疫细胞群体中组成性表达；编码γc (IL2RG)的基因突变导致x连锁的严重联合免疫缺陷。γc家族的细胞因子在先天和适应性免疫应答中都表现出多效性，有助于T、B、NK和先天淋巴样细胞(ILCs)的发育，根据不同的环境促进免疫细胞的生存或死亡，并调节前体细胞向更终分化的细胞的分化。γc家族的一些细胞因子，如IL-2、IL-9、IL-15和IL-21，由于其在调节T、NK等免疫细胞活性方面的重要作用，已显示出较强的抗肿瘤作用。γc家族细胞因子的研究使得自身免疫性疾病和癌症的转化取得了显著进展。

机理模式图（图源自Cell Research ）

在过去的几年里，癌症的联合免疫治疗已经显示出巨大的希望。免疫检查点PD-1阻断加γc家族细胞因子IL-2是一种很有前景的癌症免疫治疗组合，目前正在进行几项临床试验。由于IL-2具有刺激细胞毒性T淋巴细胞和NK细胞增殖的强大能力，因此被认为是一种治疗癌症的药物。然而，只有高剂量的IL-2在某些癌症患者中显示出治疗效果，其广泛使用也受到全身毒性的限制，而PD-1阻断和IL-2联合治疗在癌症患者中是非常有效的。

该研究发现PD-1信号转录诱导E3泛素连接酶MARCH5，该酶靶向γc进行k27连锁的多泛素化和溶酶体降解。此外，PD-1信号还激活SHP2，其介导γc的去磷酸化和γc家族细胞因子引发的信号传导抑制。这些结果表明，PD-1信号通过两种不同的机制拮抗γc家族细胞因子引发的免疫激活。一致地，PD-1阻断恢复了肿瘤浸润的CD8+ T细胞对γc家族细胞因子的反应。此外，在小鼠肿瘤模型中，一种MARCH5抑制剂可有效提高PD-1阻断和IL-2引发的免疫治疗的疗效。该研究揭示了PD-1信号抑制γc家族细胞因子引发的CD8+ T细胞活化的机制，并为提高癌症联合免疫治疗的疗效提供了潜在的靶点。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41422-023-00890-4

转自：“iNature”微信公众号

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