肿瘤免疫 | STTT ：首都医科大学江涛等团队合作发现CAR分子的胞啃作用调节CAR-T细胞功能障碍和肿瘤抗原逃逸

嵌合抗原受体(CAR) T细胞疗法在治疗血液系统恶性肿瘤和实体肿瘤方面已经证明了临床疗效。尽管在动物模型和临床试验中观察到肿瘤快速缓解的实例，但肿瘤复发具有多种治疗耐药机制。然而，虽然长期治疗耐药的机制是众所周知的，但短期适应仍然知之甚少。

2023年12月25日，首都医科大学江涛及Zhang Wei共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=39）在线发表题为“Trogocytosis of CAR molecule regulates CAR-T cell dysfunction and tumor antigen escape”的研究论文，该研究报道了一种全新的机制，其中肿瘤细胞利用细胞吞噬作用从CAR-T细胞中获取CAR分子，这与先前记录的过程相反。

这一机制导致CAR分子的耗竭和随后的CAR-T细胞功能障碍，也导致短期抗原丢失和抗原掩蔽。这种类型的细胞间通讯不依赖于CAR下游信号、CAR-T细胞状况、靶抗原和肿瘤细胞类型。然而，它主要依赖于抗原密度和CAR敏感性，并与肿瘤细胞胆固醇代谢有关。通过适应性地给药具有抗原密度个体化CAR敏感性的CAR-T细胞，可以部分减轻这种巨噬细胞症诱导的CAR分子转移。总之，该研究揭示了CAR分子转移的动态过程，并完善了临床CAR-T治疗实体肿瘤的框架。

工程化T细胞的过继转移是一种免疫治疗形式，已被证明可诱导各种血液和实体恶性肿瘤患者的临床反应。然而，在多形性胶质母细胞瘤(GBM)和其他实体瘤中持续令人印象深刻的临床结果尚未报道，大多数CAR-T治疗的患者在治疗后不久出现进展或复发。在CAR-T治疗后液体恶性肿瘤复发的充分报道中，CD19阳性复发与CAR-T扩增或持续有关，而CD19阴性复发(20-30%的患者)与肿瘤细胞在功能正常的CAR-T细胞压力下的适应性有关同时，CD19阴性复发的预后最差，后续治疗有限尽管在实体肿瘤中缺乏证据证实液体肿瘤的这种观点，但这些临床研究表明，除了开发新型CAR-T细胞以降低复发率外，还需要更深入地了解肿瘤细胞的内在适应机制。

因此，尽管在深入了解T细胞特性的基础上开发最佳CAR-T细胞很重要，但全面了解靶细胞以及CAR-T治疗固有和获得性耐药的机制是必要的。肿瘤细胞特性是CAR-T治疗临床疗效和CAR-T耐药的重要决定因素之一。这一问题包括抗原依赖性和抗原非依赖性机制抗原依赖性耐药是GBM和其他接受CAR-T治疗的实体肿瘤复发的更常见和关键的机制，其特点是出现靶抗原表达降低、修饰或受损的肿瘤。这一问题的一些机制，如表达下调、谱系切换和剪接变异等，已被广泛探索。

同时，全面的肿瘤内在抗凋亡修饰也有报道，这是导致非抗原治疗失败的原因。尽管存在这些长期的、晚启动的机制，但最近的研究揭示了另一种治疗性耐药性，其特征是短暂和短期的抗原逃逸，如蛋白质转移和抗原消耗。尽管潜在的机制尚不清楚，但这些现象学和功能研究表明，这些现象可能减弱CAR-T和其他免疫细胞的活性，并为这种转录组或基因组适应的发生提供了机会窗口。

CAR-T细胞膜和CAR分子向靶肿瘤细胞的转移。图自：Signal Transduction and Targeted Therapy

胞啃作用（Trogocytosis）是一种依赖于细胞接触的细胞间物质转移机制。受体细胞获得并内化供体细胞的膜及其相关分子。这种现象最初是在T细胞和抗原呈递细胞(APC)之间的免疫突触中观察到的，T细胞通过内陷APC的质膜来内化抗原-MHC复合物。而且，接触部位TCRs和MHC的积累较高。近年来，这一问题在髓系和淋巴系中都得到了很好的证实。虽然胞啃作用和吞噬是否相同仍有争议，但更多的研究表明，受体细胞可能暂时发挥与供体细胞相似的功能，并可能受到穴居吞噬分子触发的细胞内信号传导的调节。这些结果表明，这种配体受体触发的细胞间啃噬可能不同于吞噬作用的概念。同时，最近的研究拓宽了卵胞症的研究领域。除了经典的配体受体诱导的细胞吞噬，如CD80-CD和MHC-TCR，还有抗体和CAR分子也被发现介导同样的作用。这些新发现揭示了胞啃作用细胞功能的全面调节，它可以诱导胞啃作用T细胞和CAR-T细胞的自相残杀作用，或降低肿瘤细胞的抗原密度，这些都有利于肿瘤的免疫逃逸，被认为是CAR-T细胞治疗失败的关键机制之一。

总之，该研究揭示了一个以前未报道的机制，肿瘤细胞通过CAR-T免疫突触吞噬CAR分子，导致短期抗原逃逸，CAR-T细胞功能障碍，最终促进治疗抵抗。这一特征可能与肿瘤细胞胆固醇代谢有关，可以通过多次输注具有抗原密度适应敏感性的CAR-T细胞来缓解。对这一动态过程的深入了解可能有助于完善实体瘤的临床CAR-T治疗框架。

来源：iNature

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01708-w

转自：“威斯腾生命科学研究院”微信公众号

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