表观遗传 | 浙江大学生万强/施扬合作揭示MAVS棕榈酰化修饰响应表观干预增强抗肿瘤免疫

靶向表观遗传调节因子来增强抗PD-1免疫治疗集中于I型干扰素(IFN-I)反应的激活，模仿细胞对病毒感染的反应，但其强度和持续时间如何调节以影响联合治疗效果仍不得而知。

2023年11月27日，浙江大学生万强及国牛津大学施扬共同通讯在Molecular Cell在线发表题为“CPT1A induction following epigenetic perturbation promotes MAVS palmitoylation and activation to potentiate antitumor immunity”的研究论文，该研究发现病毒感染后线粒体CPT1A下调抑制，而表观遗传扰动诱导其维持双链RNA激活的IFN-I反应。

在机制上，CPT1A募集内质网定位的ZDHHC4来催化MAVS Cys79棕榈酰化，通过抑制K48-促进MAVS的稳定和激活，但促进K63连接的泛素化。CPT1A的进一步升高会增加MAVS棕榈酰化并增强IFN-I应答，从而增强对病毒感染和表观遗传扰动诱导的抗肿瘤免疫的控制。此外，CPT1A化学诱导剂增强了表观遗传联合PD-1阻断治疗难治性肿瘤的疗效。该研究发现CPT1A是MAVS激活的稳定剂，它与表观遗传扰动的联系可以用于癌症免疫治疗。

在肿瘤细胞中，编码非自身抗原、抗原加工和递呈机制或免疫刺激分子的基因经常被表观遗传机制沉默，导致免疫无知。逆转录转座因子(REs)广泛分布于基因组中，可以潜在地以内源性双链RNA (dsRNA)的形式产生免疫刺激分子。最近，许多表观遗传调控因子被发现调节肿瘤细胞中REs衍生的dsRNAs的丰度和完整性，在动物模型中对肿瘤对宿主免疫和免疫治疗的反应有重要影响。鉴于这些发现，表观遗传疗法目前正在积极地进行，以增强人类癌症的免疫治疗。值得注意的是，干扰这些表观遗传调控因子，主要通过视黄酸诱导基因I (RIG-I)/黑色素瘤分化相关蛋白5 (MDA5)线粒体抗病毒信号蛋白(MAVS)途径，聚集在I型干扰素(IFN-I)反应上。这强调了肿瘤内IFN-I反应的强度和持续时间在靶向表观遗传调节因子与免疫治疗结合时至关重要。尽管越来越多的表观遗传调控因子被发现调节内源性dsRNA的产生，但对于如何调节这些dsRNA的免疫刺激作用，从而影响肿瘤免疫和免疫治疗，仍知之甚少。RIG-I/MDA5对病毒dsRNA识别下游的IFN-I通路激活进行了广泛的研究，并由此提出了多种调控机制。例如，MAVS是一种转导RIG-I/MDA5信号转导和激活下游IFN-I转录所必需的衔接蛋白，在稳态和激活时都受到翻译后修饰的显著调节。

机理模式图。图自：Molecular Cell

具体来说，在病毒感染的晚期，K48连接的泛素化（Ub-K48）在MAVS上的积累导致蛋白酶体降解，从而限制了IFN-I反应。这就提出了负调控机制是否在抑制表观遗传扰动引起的IFN-I反应中也起重要作用的问题。因此，通过仔细研究表观遗传扰动与病毒感染在IFN-I反应方面的异同，可能会发现相关的调节因子和机制，这可能对表观遗传药物与免疫疗法联合治疗癌症具有重要意义。

该研究发现肉毒碱棕榈酰基转移酶1A (CPT1A)蛋白水平影响细胞内dsRNA积累刺激的IFN-I反应的强度和持续时间。研究证明，CPT1A发挥这种作用独立于其在脂肪酸氧化(FAO)中的典型作用，而是通过募集ZDHHC4(锌指Asp-His-Hiscys (DHHC)型棕榈酰转移酶家族的成员)来催化MAVS在Cys79位点的棕榈酰化，这与CPT1A蛋白水平正相关。MAVS Cys79 -棕榈酰化可以拮抗K48，但可以促进k63连接的泛素化，这分别增加了MAVS的稳定性和激活。因此，CPT1A的升高增强了表观遗传扰动的抗肿瘤免疫作用，从而大大提高了表观遗传治疗与程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)阻断治疗联合的治疗效果。

来源：iNature

原文链接：

https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(23)00914-0

转自：“威斯腾生命科学研究院”微信公众号

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